【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于农药领域，具体涉及一种5-氯-5-苯基-4,5-二氢异噁唑-3-羧酸类化合物及其合成方法和在活性化合物合成中的应用。
技术介绍
0、技术背景
1、二氢异噁唑类化合物是一类具有良好的生物活性及潜在药用价值的杂环化合物，在农药和医药领域作为重要的中间体长久以来受到研究者们的广泛关注。比如在农药领域，含有二氢异噁唑结构的除草剂苯唑草酮、除草剂砜吡草唑、杀虫剂氟雷拉纳和除草剂安全剂双苯噁唑酸乙酯等。
2、目前，在二氢异噁唑5位双取代的化合物合成中，通常使用的方法为用双取代的乙烯为原材料进行合成，比如使用1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯来合成氟雷拉纳(cn114394946)，使用二苯乙烯合成双苯噁唑酸乙酯(cn108440435)，其所使用的烯烃结构复杂，并非便宜易得的化工原材料，且有些复杂烯烃的合成方法也较为困难，比如合成1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯的原材料为(3,5-二氯苯基)硼酸和2-溴-3,3,3-三氟-1-丙烯，催化剂为二氯双(三苯基膦)钯等，产率64％
3、(cn115246825)，成本高，收率低。
4、
5、本实验室设计开发一种新的二氢异噁唑类化合物，含有手性中心和活泼的反应位点，可作为前体化合物用于构建具有潜在活性的二氢异噁唑类衍生物，尤其是更为方便的构建二氢异噁唑5位双取代的化合物，比如在构建双苯噁唑酸类似物时，克服现有技术中以二苯乙烯为起始原料的缺陷，而使用更为便宜易得的原材料先合成关键中间体5-氯-5-苯基-4,
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术中合成二氢异噁唑5位双取代化合物存在使用价格较高的原料双取代的乙烯的缺陷。提供一种新的合成二氢异噁唑结构潜在活性化合物的关键中间体。
2、具体地，本专利技术首先提供一种式i所示5-氯-5-苯基-4,5-二氢异噁唑-3-羧酸及其衍生物：
3、其中，r选自h、c1-c6烷基，c3-c8环烷基，优选h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
4、本专利技术还提供了一种制备5-氯-5-苯基-4,5-二氢异噁唑-3-羧酸及其衍生物(式i)的制备方法，其合成路线如下：
5、
6、本专利技术还提供一种双苯噁唑酸乙酯的制备方法，其合成路线如下：
7、
8、本专利技术有益效果
9、本实验室开发的5-氯-5-苯基-4,5-二氢异噁唑-3-羧酸类化合物为构建具有潜在活性的二氢异噁唑类衍生物提供了新的合成思路，且解决了二氢异噁唑5位双取代化合物难以合成的问题，其合成路线更为简单，原材料更为便宜易得，对合成现有的相关活性化合物，例如双苯噁唑酸乙酯，可以降低合成成本，合成工艺也更简单、条件更温和。同时本专利技术公开的中间体也可以作为关键中间体进行高通量化合物的合成筛选。
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1.一种式I化合物及其立体异构体，其特征在于，
2.一种制备权利要求1所述式I化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一)中反应在溶剂中进行，所述的溶剂为DMF、DMAC、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、DMSO和甲苯中一种，优选地，所述的反应温度为-10～100℃，反应时间为1～8h。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤一)中镁、丙烯酸或其酯和三氯化苄的摩尔比为2～5:1:1～1.5；优选地，DMF或DMAC的加入量为丙烯酸或其酯的1～100当量。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二)中，2-氯-2-苯基-环丙烷羧酸或其酯在酸存在下和亚硝酸钠在溶剂中进行反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤二)中所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙酸、石油醚、乙腈、环己烷和四氢呋喃中一种或多种，所述的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸和三氟乙酸中一种或多种；优选地，所述的反应温度为0～100℃，
7.一种制备权利要求1所述式I化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、甲醇和乙醇中一种或多种；所述的碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、甲醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾中一种或多种；优选地，所述的反应温度为0～100℃，反应时间为1～3h。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中5-苯基-4,5-二氢异噁唑-3-羧酸或其酯和氯化试剂在溶剂中反应时可加入引发剂，所述的引发剂选自AIBN、AIBME、AIBI、BPO、TBHP、DCP、DTBP、TBPB、TBPV和MEKP中一种或多种。
10.根据权利要求7或9所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的氯化试剂优选NCS、二氯海因、磺酰氯和氯气，所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚和四氢呋喃中一种或多种；优选地，所述的反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～3h。
11.一种双苯噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：式Ia化合物和苯在酸性催化剂催化下反应合成双苯噁唑酸乙酯，
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自二氯甲烷、硝基甲烷、苯、硝基苯、二硫化碳中一种或多种，所述的酸性催化剂选自三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼、三溴化铝、硼酸、盐酸、氢氟酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中一种或多种，所述反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～3h。
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物及其立体异构体，其特征在于，
2.一种制备权利要求1所述式i化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤一)中反应在溶剂中进行，所述的溶剂为dmf、dmac、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、dmso和甲苯中一种，优选地，所述的反应温度为-10～100℃，反应时间为1～8h。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤一)中镁、丙烯酸或其酯和三氯化苄的摩尔比为2～5:1:1～1.5；优选地，dmf或dmac的加入量为丙烯酸或其酯的1～100当量。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤二)中，2-氯-2-苯基-环丙烷羧酸或其酯在酸存在下和亚硝酸钠在溶剂中进行反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤二)中所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙酸、石油醚、乙腈、环己烷和四氢呋喃中一种或多种，所述的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸和三氟乙酸中一种或多种；优选地，所述的反应温度为0～100℃，反应时间为1～3h。
7.一种制备权利要求1所述式i化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓照西，岑金，郭少雄，胡合伟，王俊珂，杨莉娜，李志军，黄帅，杜兵兵，李绍文，李君沛，何云梦，杨真真，高嘉薇，
申请(专利权)人：郑州手性药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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