【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及新化合物及其作为前列腺素e2受体4(prostaglandin e2receptor 4，ep4)激动剂的用途。本文中所述的化合物可用于治疗或预防其中涉及ep4受体的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及ep4受体的这样的疾病中的制备和用途。
技术介绍
1、前列腺素类(包括前列腺素和血栓烷)是在细胞生理功能中发挥关键作用的花生四烯酸的代谢衍生物。花生四烯酸是通过磷脂酶a2(phospholipase a2，pla2)的活性来释放的膜磷脂的不可或缺的组分。前列腺素的生物合成通过环氧合酶(cyclooxygenase，cox)来介导，所述环氧合酶催化花生四烯酸转化为不稳定的中间体(pgh2)并导致包括pge2的前列腺素的产生。pge2代表最广泛产生的前列腺素类，其活性通过作用于4种功能不同的受体亚型ep1-4来介导。
2、ep受体属于具有七个跨膜结构域的整合膜蛋白的g蛋白偶联受体(gproteincoupled receptor，gpcr)家族。这类受体可根据它们的信号传导途径大致分类：i)gs偶联受体(腺苷酸环化酶激活和环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，camp)产生)，ep2和ep4；ii)gq偶联受体(plc激活)，ep1；和iii)gi偶联受体(腺苷酸环化酶抑制)，ep3。
3、ep4受体通过gs发出信号并与腺苷酸环化酶正偶联，以提高camp水平。该受体最初在1993年描述，其中鉴定出与腺苷酸环化酶正偶
4、ep4受体在多种生理功能(包括胃肠稳态、血管张力调节、肾功能、炎症、发热和致癌作用)中发挥关键作用。pge2的强效生物作用激发了开发亚型选择性ep4激动剂和拮抗剂用于治疗广泛范围的适应证的兴趣。
5、功能性胃肠疾病(functional gastrointestinal disease，fgid)(包括慢性便秘)是初级保健医师和胃肠病学家遇到的常见胃肠病症。慢性便秘的患病率为1％至8％并且可负面影响生活品质(quality of life，qol)，导致严重的社会和经济负担。慢性便秘可给患者带来不适并影响它们的日常生活。症状包括硬且块状的粪便、排便期间用力和排便不完全的感觉。轻泻剂和粪便软化剂的使用仍然高，尽管许多患者没有获得实质性的益处。仍然需要能够提供完全和可持续的症状缓解的治疗。
6、肠黏膜在阴离子和体液维持的稳态中发挥重要作用。这些功能经由位于肠上皮细胞的顶端和基底侧膜上的膜结合的转运蛋白和通道通过协同的离子转运来介导。pge2是可直接促进肠上皮细胞分泌氯化物的公认的促分泌素。pge2的分泌作用部分通过ep4受体介导，所述ep4受体可刺激阴离子氯化物分泌穿过肠黏膜。已表明在临床上被批准用于治疗慢性便秘和ibs-c的鲁比前列酮(lubiprostone)(pge1的双环脂肪酸衍生物)通过激活前列腺素(ep4)受体来促进液体分泌和胃肠道运动。ep4选择性激动剂可在促进慢性便秘障碍中的肠液稳态方面具有治疗价值。
7、炎性肠病(inflammatory bowel disease，ibd)是慢性衰弱性胃肠病症，其包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(crohn’s disease)。患有ibd的患者通常表现出包括以下的症状：腹泻、腹痛、体重减轻、直肠出血和发热。临床管理包括控制肠黏膜的异常失调的免疫应答的策略。广泛的药剂被用于诱导和维持缓解，这取决于疾病的严重程度。这些包括氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物制剂。这可在逐步的方法中给予，其中根据疾病的严重程度和进展加强治疗。然而，很明显，一些患者对药物治疗呈难治性，或者由于全身副作用而不能耐受药物治疗。仅一部分患者由于目前的治疗策略实现长期缓解，这表明需要改进的治疗。
8、肠屏障功能障碍在ibd中发挥关键的致病作用，并且在对恢复屏障功能(黏膜愈合)的药剂的开发中产生了兴趣。ep4在许多细胞类型，包括胃肠(gastrointestinal，gi)上皮细胞、固有层单个核细胞和结肠支配感觉神经元中表达，并且可在抑制不适当的黏膜免疫应答以及保护gi黏膜屏障方面提供益处。通过ep4的pge2信号传导促进细胞分化为伤口相关的上皮细胞表型，这对于伤口修复是重要的(miyoshi，h.et al.embo j.2017，36，5–24)。施用ep4激动剂在化学诱导的结肠炎模型中提供益处(kabashima，k.etal.j.clin.invest.2002，109，883–893；watanabe，y.et al.eur.j.pharmacol.2015，754，179–189；nitta，m.et al.scand.j.immunol.2002，56，66–75)而缺乏ep4的突变体小鼠发生严重的葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎，其特征在于黏膜屏障功能受损、上皮细胞损失提高、隐窝损伤和免疫细胞浸润提高(kabashima，k.et al.j.clin.invest.2002，109，883–893)。在小的phii研究中，在患有对5-asa难治的轻度至中度溃疡性结肠炎的患者中评价ep4激动剂ono-4819cd(nakase，h.et al.inflamm.bowel dis.2010，16，731–733)。虽然该研究没有针对效力进行证明，但用ono-4819cd治疗的患者显示出疾病活动指数(disease activityindex，dai)评分和组织学评分改善的体征。这些数据支持ep4激动剂治疗在ibd中的潜在临床益处。
9、哮喘和慢性阻塞性肺疾病是以气流受限为特征的气道的炎性疾病。据估计，约3亿人患有哮喘并且代表在儿童中的最常见的慢性疾病。尽管在哮喘管理方面取得了进展，但是相当一部分患者的疾病未得到控制，这可导致死亡和发病。仍然需要可实现哮喘症状的有效控制并降低针对长期管理的未来恶化风险的治疗。已知pge2在啮齿动物和人分离的气道平滑肌中具有支气管扩张和抗炎作用。已表明吸入的pge2对患有慢性支气管炎和哮喘的患者的炎症和气道直径(calibre)有益。然而，pge2也诱导反射性咳嗽，潜在地通过ep3受体介导的上气道刺激。这使得努力发现用于治疗气道病症的ep受体选择性药剂。令人感兴趣的是，据报道，在负责调节气道平滑肌松弛的受体亚型中存在关键的物种差异。在豚鼠、猴和小鼠中，ep2激动剂可诱导气道平滑肌的松弛，而在人中，这通过ep4受体介导(buckley，j.et al.thorax 2011，66，1029–1035)。选择性ep4受体激动剂可在气道疾病中具有潜在的治疗价值。
10、已表明ep4受体在血压调节中发挥作用。ep4在平滑肌和内皮细胞上表达，并且可能通过内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，enos)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环B是5至6元芳基或5至6元杂芳基，其各自任选且独立地被OR’、SR’、CN、NO2、CO2R’、卤素、C1-4烷基或氧代中的至多3个实例取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环B是任选地被至多三个OH的实例取代的苯基，或者是包含一个或两个氮原子的6元杂芳基，其中每个氮原子任选地被氧化。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中n是0、1或2，优选地其中n是0或1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其是式(1)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A选自：
7.根据权利要求5所述的化合物，其是式(2a)或式(2b)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H、任选地被1至3个氟原子取代的C1-3
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是H或甲基，或者R1与R2连接以形成环丙烷-1,1-二基环；优选地其中R1是甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2是H。
11.根据权利要求5所述的化合物，其是式(3a)或式(3b)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3选自H、OH或F；优选地R3是H或F；更优选地R3是H。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4选自H、OH、CN、卤素、任选地被1至3个氟原子取代的C1-3烷氧基、或任选地被1至3个氟原子取代的C1-3烷基；优选地其中R4是H、OH或甲基；更优选地其中R4是甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R5选自OH、CO2H、CONH2、SO2NH2或OSO2NH2；优选地其中R5是OH、CONH2、SO2NH2或OSO2NH2；更优选地其中R5是CONH2或SO2NH2。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中X和Y各自独立地选自CH、CF、COH或N；优选地其中X是CH或N，并且Y选自CH、CF、COH或N；更优选地其中X和Y二者都是CH。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的化合物，其中：
17.根据权利要求5至16中任一项所述的化合物，其中U、V、W和Z是CH，或者其中U、V和Z是CH并且W是COH。
18.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体，以及可药用赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的选自以下的治疗剂：氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫调节剂及其组合。
21.药盒，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体，以及至少一种另外的选自以下的治疗剂：氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫调节剂及其组合。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、根据权利要求19或20所述的组合物、或根据权利要求21所述的药盒，其用作药物。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、根据权利要求19或20所述的组合物、或根据权利要求21所述的药盒，其用于治疗EP4受体介导的疾病。
24.根据权利要求23所述应用的化合物、组合物或药盒，其中所述EP4受体介导的疾病是胃肠病症。
25.根据权利要求24所述应用的化合物、组合物或药盒，其中所述胃肠病症选自便秘障碍、便秘主导型肠易激综合征、混合型肠易激综合征、慢性特发性便秘、与帕金森病相关的胃肠症状、与囊性纤维化相关的胃肠症状、肠动力障碍、术后肠梗阻、食物变态反应或食物不耐受、乳糜泻、胃肠动力障碍、功能性胃肠障碍、药物诱导的肠病、NSAID诱导的胃和肠损伤、化学治疗诱导的黏膜炎、胃食管反流病(GERD)、十二指肠胃反流、腹泻疾病、免疫介导的胃肠疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和缺血性结肠炎。
26.根据权利要求23所述应用的化合物、组合物或药盒，其中所述EP4受体介导的疾病是肺疾...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环b是5至6元芳基或5至6元杂芳基，其各自任选且独立地被or’、sr’、cn、no2、co2r’、卤素、c1-4烷基或氧代中的至多3个实例取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环b是任选地被至多三个oh的实例取代的苯基，或者是包含一个或两个氮原子的6元杂芳基，其中每个氮原子任选地被氧化。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中n是0、1或2，优选地其中n是0或1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其是式(1)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中a选自：
7.根据权利要求5所述的化合物，其是式(2a)或式(2b)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r1和r2各自独立地选自h、任选地被1至3个氟原子取代的c1-3烷基，或者r1与r2连接以形成任选地被1至3个氟原子取代的c3-6环烷基环。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1是h或甲基，或者r1与r2连接以形成环丙烷-1,1-二基环；优选地其中r1是甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r2是h。
11.根据权利要求5所述的化合物，其是式(3a)或式(3b)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或光学异构体：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中r3选自h、oh或f；优选地r3是h或f；更优选地r3是h。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r4选自h、oh、cn、卤素、任选地被1至3个氟原子取代的c1-3烷氧基、或任选地被1至3个氟原子取代的c1-3烷基；优选地其中r4是h、oh或甲基；更优选地其中r4是甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r5选自oh、co2h、conh2、so2nh2或oso2nh2；优选地其中r5是oh、conh2、so2nh2或oso2nh2；更优选地其中r5是conh2或so2nh2。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：奈杰尔·艾伦·斯温，本杰明·怀特赫斯特，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，贾尔斯·阿尔贝特·布朗，
申请(专利权)人：奈克斯拉制药英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。