【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及拓扑异构酶top1在头颈癌诊断、预后和治疗中的应用。
技术介绍
1、拓扑异构酶i(topoisomerase i,top1)通过作用dna断裂和再连，释放dna复制或转录过程中产生的超卷曲和扭转张力，从而在调控dna复制、维持基因组稳定和转录方面发挥重要的生物学功能。动物实验发现敲除小鼠大脑皮层兴奋性突触细胞中top1可导致小鼠早发性神经性退变。近年的临床研究表明top1在宫颈癌、卵巢癌等多种实体瘤中表达异常或存在突变。其高表达与宫颈癌、卵巢癌等癌症患者的不良预后相关，与浆液性卵巢癌患者整体存活期偏短显著相关。top1特异性抑制剂拓扑替康(tpt)或喜树碱(cpt)虽已被美国fda批准用于治疗人类肺癌、卵巢癌和结肠癌,但仍存在较高的细胞毒性，其作用机制也并不十分清楚。目前，有关top1在头颈部鳞状细胞癌(hnscc)中的功能鲜为人知。
2、hnscc是头颈部最常见的恶性肿瘤，主要发生在四个解剖部位的粘膜表面：口腔、鼻腔、咽和喉。导致hnscc的危险因素主要是吸烟、饮酒及人类乳头瘤病毒(hpv)感染。64％的患者诊断时已经进展为晚期，且预后很差。头颈鳞癌患者5年总体生存率不足40％，对于复发或转移性的患者，5年生存率不到5％。hnscc具有高度炎症化的特性，表达多种与炎症有关的细胞因子和生长因子。在hnscc患者血清中发现白细胞介素6(il-6)、il-8、il-1β和血管内皮生长因子(vegf)以及肿瘤坏死因子α(tnfα)表达水平更高。brunotto等人发现炎症相关基因(infla
3、作为dna损伤反应(ddr)的一个重要蛋白，在正常生理条件下top1-dna共价复合物(top1cc)是短暂的催化中间体，但若top1催化活性失活会导致top1被捕获在3′-dna末端，从而产生蛋白质连接的dna单链断裂，进而引起dna双链断裂，进一步导致atm、atr、parp等感应dna损伤的修复蛋白的激活。然而top1非ddr功能不清楚。前人研究表明dna损伤反应和炎症之间紧密联系、相互影响，在癌症的发生发展中起着重要作用。炎症在衰老过程中增加,慢性炎症通常是癌症发展和进展的基础。例如，在类早衰动物模型中观察到dna损伤修复信号所导致的atm激活是触发组蛋白翻译后修饰从而导致促炎细胞因子转录上调，增加炎症细胞因子分泌，诱发炎症反应的重要因素。atm还可通过激活nf-κb途径实现衰老相关分泌表型(sasp)的生成。在hpv阳性细胞中，atr激活抑制免疫反应途径中的基因表达，包括许多炎症基因以及ifn-κ。parp1通常被dna损伤激活，parp1的一个主要功能是作为转录共激活因子/共抑制因子调节炎症过程。例如，parp1可以通过直接结合在cxcl1的启动子区域增强其表达。此外，parp1在活化的t细胞中具有促炎功能。活化t细胞核因子(nfat)与parp1之间的相互作用促进了il-2的转录。然而，top1具体在hnscc中如何调控炎症反应的机制还尚不可知。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对上述问题，提供一种拓扑异构酶top1在头颈癌诊断、预后和治疗中的应用。
2、本专利技术为了实现其目的，采用的技术方案是：
3、本专利技术的第一方面提供一种检测生物标志物拓扑异构酶top1表达的试剂在制备用于对头颈癌对象进行诊断或预后的产品中的应用。
4、所述诊断的方法包括：从疑似患有头颈癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中top1的表达水平，如果较正常对照top1高表达，提示对象为头颈癌患者。
5、所述预后的方法包括：从患有头颈癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中top1的表达水平，top1高表达患者较低表达患者预后不良，总生存期显著短于top1低表达的患者。
6、本专利技术的第二方面提供拓扑异构酶top1作为靶标在筛选治疗头颈癌的药物中的应用。
7、所述药物抑制top1的表达，从而抑制头颈癌细胞增殖、增殖和侵袭的能力，抑制头颈癌细胞的恶性成瘤能力，进而减缓或阻止头颈癌发展。
8、上述应用技术方案中，抑制top1的表达激活头颈癌细胞内的dna损伤反应，top1参与头颈癌中的炎症反应。
9、本专利技术的第三方面提供拓扑异构酶top1表达抑制剂在制备治疗头颈癌的药物中的应用。
10、所述表达抑制剂选自核酸分子、蛋白分子或小分子化合物。
11、所述核酸分子包括shrna，所述shrna为shtop1#1、shtop1#2或者shtop1#3，shrna的核苷酸序列如下：
12、shtop1#1：gcttctctagtccaccacaaa；
13、shtop1#2：cagagttggatggtcaggaat；
14、shtop1#3：cgaccatgaatatactaccaa。
15、上述任一项所述的应用技术方案中，所述头颈癌为头颈部鳞状细胞癌。
16、本专利技术的有益效果是：
17、本专利技术研究表明，抑制top1的表达激活了头颈鳞癌细胞内的dna损伤反应，top1通过促进促癌相关的炎症反应调控hnscc的发生发展，针对这一功能及其机制的阐明将是探索hnscc高度炎症化起因的一个关键所在。本专利技术为头颈癌的诊断、预后提供了新的标志物和治疗靶标--top1，为肿瘤精准治疗方案提供新的参考。为后续进一步探究top1促进hnscc细胞功能的具体作用机制提供了一定的参考价值，为研究头颈癌发病机制和治疗策略提供新思路。
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1.检测生物标志物拓扑异构酶TOP1表达的试剂在制备用于对头颈癌对象进行诊断或预后的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述诊断的方法包括：从疑似患有头颈癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中TOP1的表达水平，如果较正常对照TOP1高表达，提示对象为头颈癌患者。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预后的方法包括：从患有头颈癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中TOP1的表达水平，TOP1高表达患者较低表达患者预后不良，总生存期显著短于TOP1低表达的患者。
4.拓扑异构酶TOP1作为靶标在筛选治疗头颈癌的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物抑制TOP1的表达，从而抑制头颈癌细胞增殖、增殖和侵袭的能力，抑制头颈癌细胞的恶性成瘤能力，进而减缓或阻止头颈癌发展。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：抑制TOP1的表达激活头颈癌细胞内的DNA损伤反应，TOP1参与头颈癌中的炎症反应。
7.拓扑异构酶TOP1表达抑制剂在制备治疗头颈癌的药物
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述表达抑制剂选自核酸分子、蛋白分子或小分子化合物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述核酸分子包括shRNA，所述shRNA为shTOP1#1、shTOP1#2或者shTOP1#3，shRNA的核苷酸序列如下：
10.根据权利要求1至9任一项所述的应用，其特征在于：所述头颈癌为头颈部鳞状细胞癌。
...【技术特征摘要】
1.检测生物标志物拓扑异构酶top1表达的试剂在制备用于对头颈癌对象进行诊断或预后的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述诊断的方法包括：从疑似患有头颈癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中top1的表达水平，如果较正常对照top1高表达，提示对象为头颈癌患者。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预后的方法包括：从患有头颈癌的对象中获得测试样品，确定所述测试样品中top1的表达水平，top1高表达患者较低表达患者预后不良，总生存期显著短于top1低表达的患者。
4.拓扑异构酶top1作为靶标在筛选治疗头颈癌的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物抑制top1的表达，从而抑制头...
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