高半胱氨酸-γ-硫内酯的拆分方法技术

本发明专利技术涉及制备对映体纯高半胱氨酸－γ－硫内酯的方法，包括用手性有机酸光学拆分外消旋的高半胱氨酸－γ－硫内酯，其中以与该有机酸的非对映体盐的形式回收一种异构体，并用催化量的芳族醛对留在母液中的其它异构体施以外消旋化，并再用相同的手性有机酸施以光学拆分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对映体纯的2-M-4-巯基丁酸1，4-石危内酯的制备。2-M-4-巯基丁酸1，4-硫内酯，常被称作高半胱氨酸个硫内酯(下文 标作HCT ) I:其含有用*标示的手性碳原子，因此以两种不同的对映体形式存在， R一对映体和S-对映体。该外消旋物可购得并通常以其盐酸盐形式出售。用于制备对映体纯HCT的笫一种已知方法包括将对映体纯蛋氨酸脱 曱基以获得对映体纯高半胱氨酸，然后关闭内酯环，由此获得对映体纯的 HCT。这种方法成本高且难以以工业规模实施。在JP 2001-199980和JP 2000-351776中公开了用于制备对映体纯的 HCT的另一方法，其中使外消旋的HCT与对映体纯的酸反应以形成两种 非对映酰胺；然后分离该非对映异构体，并将酰胺水解以获得HCT的所 需对映体。该方法也具有许多缺点，因为该分离在三个步骤中进行且酰胺 的裂解是困难的反应。此外，其使用昂贵的试剂且收率低。因此，需要改进的拆分HCT对映体的方法。
技术实现思路

技术介绍
现在已经发现，可以通过用手性有机酸光学拆分外消旋的高半胱氨酸 个硫内酯来制备对映体纯的高半胱氨酸-，疏内酯其中以与该有机酸的非对映体盐的形式回收一种异构体，并用催化量 的芳族醛对留在母液中的其它异构体施以外消旋化，并再用相同的手性有 机酸施以光学拆分。更详细地，本专利技术包括两个主要实施方案在第一个(在实施例中被 称作方法l)中，首先分离出留在母液中的非对映体盐，然后用催化量的 芳族醛外消旋化以提供外消旋的高半胱氨酸-，硫内酯，对其再施以光学 拆分；在第二个更有利的实施方案(在实施例中被称作方法2)中，在 催化量的芳族醛存在下进行光学拆分，以使这两种非对映体盐中的一种 沉淀，留在母液中的另一种外消旋化。在下文中，术语"母液，，是指从 中沉淀出较不溶的非对映异构体的溶液。更详细地，所述第一实施方案包括下述步骤a) 制备外消旋HCT在合适溶剂中的溶液；b) 在该溶液中加入对映体纯的手性有机酸；c) 任选地，将该溶液加热然后将其冷却直至较不溶的非对映体盐完全 沉淀；d) 从该溶液中分离所述沉淀的非对映体盐，并释放对映体纯的HCTe)在来自步骤d)的溶液中加入HCl,直至留在溶液中的富含对映体的HCT盐酸盐完全沉淀；f) 回收沉淀物，并在芳族醛存在下用羧酸(优选乙酸)处理该沉淀物， 以使外消旋HCT盐酸盐沉淀；g) 分离外消旋HCT盐酸盐；h )将该盐溶解在与步骤a )相同的有机溶剂中，并加入碱以释放外消 旋HCT;i)重复步骤b) -d)和任选地e) -h) —次或多次。用于制备步骤a)的外消旋HCT溶液的溶剂是选自水、醇(例如甲醇、 乙醇、异丙醇)或另一合适的有机溶剂(例如丙酮或四氢呋喃)的溶剂或 溶剂混合物。适用于进行步骤b)的对映体纯的手性有机酸是例如，二苯 曱酰基酒石酸、二(甲苯甲酰基)酒石酸、扁桃酸、酒石酸、樟脑磺酸、抗 坏血酸、苹果酸、焦谷氨酸、天门冬氨酸、奎宁酸，最优选的是二(曱苯曱 酰基)酒石酸和扁桃酸。当必须将溶液加热以使较不溶的非对映体盐沉淀 时，该温度依溶剂而变，并且可以提高到回流温度。从步骤d)中回收的 对映体纯HCT优选通过溶解在丙酮中并添加氯化氢而转化成盐酸盐，直 至HCT盐酸盐完全沉淀。可以如下制^^始HCT溶液将市售外消旋HCT盐酸盐溶解在一种 或多种上述溶剂中，并添加有机或无机碱，例如三乙胺或碱金属氢氧化物。 相同的碱也用于步骤h)。如上所示，优选的拆分剂是二(曱苯甲酰基)酒石酸和扁桃酸，因为使 用它们能够获得70至80%的收率(基于所需对映体的理论量)。当使用二(甲苯甲酰基)酒石酸时，该方法如下进行将HCT盐酸盐溶 解在甲醇中，并在室温下添加二(曱苯曱酰基)酒石酸。在所得溶液中加入 化学计量量的三乙胺，以使三乙胺盐酸盐和最可溶的非对映体盐留在该溶 液中，同时较不溶的非对映体盐沉淀。通过过滤收集沉淀物，并通过在室 温下在丙酮中处理而进一步提纯。过滤后，将HCT二(甲苯甲酰基)酒石酸 盐再悬浮在丙酮中，并加入盐酸，直至对映体纯的HCT盐酸盐完全沉淀。而在使用扁桃酸作为拆分剂时，将HCT盐酸盐悬浮在丙酮中，并加入化学计量量的三乙胺。滤出三乙胺盐酸盐，并将扁桃酸添加到滤液中(其含有游离碱形式的HCT)，直至较不溶的非对映体盐完全沉淀。通过过滤 收集沉淀物，然后再悬浮在丙酮中，并用盐酸酸化直至对映体纯的HCT 盐酸盐沉J定。步骤f)中所用的芳族醛优选选自水杨醛、间羟基-苯甲醛、对羟基-苯甲醛、邻茴香醛、间茴香醛、对茴香醛，7jc杨醛是优选的；需要加热，以 实现外消旋化。取决于温度，在1至12小时后，将该溶液冷却直至外消旋HCT盐酸盐完全沉淀，通过过滤将其收集，并用丙酮洗涤，然后再施以拆 分法。这种第一实施方案可以如下述图式1所示芳族醛其中B表示碱，且+AH表示手性酸(拆分剂)。 本专利技术的第二实施方案包括下述步骤a) 制备外消旋HCT在合适溶剂中的溶液；b) 在该溶液中加入对映体纯的手性有机酸和催化量的芳族醛；c) 将该溶液加热，然后将其冷却直至HCT与手性有机酸的较不溶的 非对映体盐沉淀完全；d)从该溶液中分离所述沉淀的非对映体盐，并释放对映体纯的2-氨 基-4-巯基苯并丁酸OS^VNH2e )任选地，将HC1添加到来自步骤d)的溶液中，并回收外消旋HCT 盐酸盐以施以进一步的拆分循环。起始溶液可以以与第一实施方案相同的方式并用相同溶剂制备，且步 骤c ) - d)也如上所述进行。该第二实施方案的显著优点在于，最可溶的非对映体盐在该溶液中连 续外消旋化，而较不溶的非对映体盐沉淀以脱离外消^A应，这是一种平 衡。因此，在该过程的任何时刻，溶液中只存在外消旋物。该方法持续到 在沉淀盐的溶解度(受其K印调节)与外消M应的动力学(受其动力学 常数调节)之间达到平衡。对映体纯的HCT优选通过悬浮在丙酮中和用 HCI处理而以盐酸盐形式分离。通过该实施方案能够获得高于理论量、通常不低于140%的对映体纯 HCT盐酸盐的收率(基于外消旋物中所需的对映体的量计算出)。这是可 能的，因为不合意的对映体原位转化成所需对映体。在酸化和过滤后，可以从母液中回收外消旋HCT盐酸盐，并可以施 以进一步的拆分循环，由此进一步提高收率。该第二优选实施方案可以如下述图式2所示，其中芳族醛是7JC杨醛实施例实施例1-拆分(方法l)将R，S-HCT盐酸盐(154克)和丙酮(2500毫升)装入反应器，加入 三乙胺(139毫升)并搅拌1小时。滤出三乙胺盐酸盐，并将浅黄色滤液 与L-(+)-扁桃酸(114克) 一起再装入反应器。固体立即开始沉淀；将该悬 浮液冷却至10'C 1小时，然后过滤。获得S-HCT扁桃酸盐(118克干重 量)，同时留下母液以用于外消旋化过程。将S-HCT扁*&酸盐与丙酮(1500毫升) 一起^V反应器，并向该搅 拌的悬浮液中加入盐酸37% (44毫升)。在15C下持续搅拌1小时，并 过滤固体和用丙酮洗涤。获得S-HCT盐酸盐(60.5克干重量，78.5 %收率)， [aD = +21.90。实施例2 -拆分(方法1)将R，S-HCT盐酸盐(154克)、甲醇(3000毫升)和(-)-二(甲苯甲 酰基)-L-酒石酸(145克)装入反应器，并搅拌该本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备对映体纯的高半胱氨酸－γ－硫内酯的方法，包括用手性有机酸光学拆分外消旋的高半胱氨酸－γ－硫内酯（ＨＣＴ）　＊＊＊　（Ⅰ）　其中以与该有机酸的非对映体盐的形式回收一种异构体，并用催化量的芳族醛对留在母液中的其它异构体施以外消 旋化，并再用相同的手性有机酸施以光学拆分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M尼古拉，PA加蒂，M扎凯，
申请(专利权)人：爱德蒙制药责任有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]