【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药和透皮递送材料复合材料，具体涉及一种基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统。
技术介绍
1、毛发是人外貌形象的重要组成，异常脱发、白发等不良的毛发生长情况不仅削弱了对身体的保护，更显著影响人们的心理健康。与毛发有关的疾病是由毛囊及其周围的复杂环境的改变所引起的，因此，针对毛囊递送活性成分以治疗相关疾病的研究越来越受到关注。
2、毛囊是表皮向真皮凹陷形成的皮肤附属结构，是由角质形成细胞、黑色素细胞、毛囊间充质干细胞等多种细胞群组成的较完整结构。毛囊结构上段为恒定部，包括漏斗部和峡部；下段为球部，包含毛乳头，是毛发与毛囊的生长点。毛囊上端的漏斗部为开口结构，在经皮给药过程中，通畅的毛囊开口有利于药物避开表皮的物理屏障直接渗入。然而，在头皮和面部区域，毛囊开口的总面积仅占皮肤面积总面积的10％，其中还有部分毛囊还存在被脱落的角质细胞和油脂堵塞的情况，阻止药物渗透。毛囊上部周围环绕着大量包括朗格汉斯细胞在内的免疫细胞，免疫细胞组成的免疫屏障会对向毛囊周围组织渗透的药物进行识别和清除。此外，为使得递送的药物停留在毛囊内或其周围区域，药物尺寸的范围也受到限制，尺寸过大(大于500nm)的颗粒将不能顺利抵达毛囊深处，尺寸过小(小于10nm)的颗粒则直接穿过毛囊底部向深层渗透，停留时间过短而达不到发挥作用的目的。因此，尽管目前已有一些针对毛囊与毛发问题的活性药物，包括维甲酸类、抗氧化剂类、米诺地尔等[3]，如何将药物高效透皮递送到毛囊并发挥作用仍然是研究难点与重点。
3、目前，临床或商用的针对促进活
4、专利技术人在前的专利cn202311704896.7、cn202410225688.7、cn202410286148.x分别涉及治疗白癜风的基于酪氨酸酶的纳米透皮递送系统、用于皮肤抗炎的蓝萼甲素纳米透皮递送系统、用于皮肤抗炎的蓝萼甲素纳米透皮递送系统。本专利针对毛囊透皮递送环境，选择了适配于毛囊内递送的纳米体系尺寸，优化调整聚合物壳层材料亲疏水性质，优选活性蛋白与活性小分子。
技术实现思路
1、为克服现有的针对毛囊疾病的药物递送技术递送效率低、对毛囊生长发育影响不可控的缺陷，本专利技术以蛋白分子为纳米模板，通过聚合物包裹制备蛋白纳米凝胶，构建一种无创、高效的毛囊透皮递送系统。利用蛋白内部的疏水性，可以负载具备疏水结构的活性小分子药物，实现活性小分子的高效毛囊递送。该透皮递送系统中所使用的蛋白凝胶具有特殊尺寸，通过控制小分子的负载量和聚合物外壳的壳层厚度可以控制纳米凝胶载体尺寸，有利于高效渗透与潴留；通过定制蛋白外层的聚合物壳表面性质，使得递送系统能有效地穿透皮肤的物理屏障与免疫屏障，通过周围皮肤渗透到毛囊底部深度后向毛囊内渗透或直接通过毛囊渗透高效抵达毛囊深处后发挥生理功能。
2、此外，蛋白纳米凝胶对于皮肤和毛囊的刺激性小，在递送过程中不会破坏毛囊和皮肤的正常生理功能。蛋白纳米凝胶能为活性成分的稳定性提供保护，且能有效避免一些活性成分对于皮肤和毛囊的刺激作用。纳米凝胶优良的渗透效率使得活性成分高效抵达毛囊深处和周围组织后发挥作用，从而利用较低浓度的活性成分就能实现对毛发问题的有效改善，有效避免了高浓度药物的浪费和刺激性。该负载方法对于具备疏水结构的活性小分子具有普适性。
3、本专利技术提供了以下技术方案：
4、一种基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，为小分子活性成分-生物活性蛋白-聚合物壳层的复合结构，尺寸为40-150nm，聚合物壳层厚度为10-70nm；所述基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统zeta电位为正电荷；小分子活性成分负载在生物活性蛋白中，聚合物壳层包覆在生物活性蛋白上。所述小分子活性成分和生物活性蛋白对毛囊具有有益活性作用。
5、本专利技术的蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统可以简称为生物活性蛋白纳米凝胶。
6、所述基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统zeta电位为正电荷；小分子活性成分负载在生物活性蛋白中，聚合物壳层包覆在生物活性蛋白上，所述小分子活性成分和生物活性纳米凝胶对毛囊具有有益活性作用。
7、进一步地，所述小分子活性成分通过吸附、亲疏水相互作用、静电相互作用、氢键等方式与生物活性蛋白分子相结合，其结构包括以下一种或多种特征：带正电荷基团，带疏水基团，带能形成氢键的基团。
8、更进一步地，所述小分子活性成分能针对毛囊问题发挥生理功能，能举出的例子包括但不限于：针对激素性脱发，小分子活性成分包括萝卜硫素；针对毛发细软毛囊发育不良，小分子活性成分包括维生素a；针对毛囊内氧化应激问题，小分子活性成分包括类胡萝卜素、橙皮苷、维生素e中的至少一种；针对毛囊炎症问题，小分子活性成分包括白藜芦醇、番茄红素、虾青素中的至少一种。
9、进一步地，所述生物活性蛋白尺寸为0.5-20nm，优选3-10nm。生物活性蛋白分子本身很难透过皮肤屏障进入毛囊中，极少数蛋白分子即使进入毛囊，其尺寸限制也将使运输能力，从而难以抵达毛囊深处发挥作用。此外，毛囊内部微环境不利于蛋白长期发挥作用，即使递送进毛囊内部蛋白也将在短期内失活。大多数的活性小分子较差的溶解性首先就限制了其单独应用。此外，小分子在毛囊内部同样也存在递送效率不高的问题，即使进入毛囊内也存在失活或者直接穿透毛囊不能潴留发挥作用的风险。本专利技术通过对蛋白进行聚合物包覆修饰，增大递送系统尺寸，改变表面电位为正。尺寸增大后纳米凝胶整体在毛囊内递送符合棘轮效应，有利于活性成分递送到毛囊深处活细胞发挥作用而非滞留在毛孔表面或直接穿过毛囊；此外聚合物层保护了蛋白和内部小分子的活性，小分子从蛋白中缓慢释放，有利于蛋白纳米凝胶在毛囊深处长时间发挥治疗效果。
10、更进一步地，针对毛囊问题发挥生理功能，能举出的例子包括但不限于：针对毛发色素沉着不足问题，生物活性蛋白包括酪氨酸酶；针对毛囊内氧化应激问题，生物活性蛋白包括辣根过氧化酶、过氧化酶、超氧化物歧化酶中的至少一种；针对毛囊炎症问题，生物活性蛋白包括溶菌酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶中的至少一种；针对油脂分泌过多问题，生物活性蛋白包括脂肪酶；针对雄性激素分泌过多导致的脱发问题，生物活性蛋白包括3β-羟基类固醇脱氢酶。
11、进一步地，所述基于蛋白载体的活性成分毛囊靶向透皮递送系统的zeta电位为+3至+7mv。表面电位为正有利于纳米凝胶与毛孔和皮肤屏障的带负电的脂质成分相互作用，减弱屏障作用，有利于纳米凝胶的递送。
12、进一步地，聚合物壳层为单体聚合得到，包覆本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，为小分子活性成分-生物活性蛋白-聚合物壳层的复合结构，尺寸为40-150nm，聚合物壳层厚度为10-70nm；所述基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统Zeta电位为正电荷；小分子活性成分负载在生物活性蛋白中，聚合物壳层包覆在生物活性蛋白上。
2.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述小分子活性成分通过吸附、亲疏水相互作用、静电相互作用、氢键方式与生物活性蛋白分子相结合，其结构包括以下一种或多种特征：带正电荷基团，带疏水基团，带能形成氢键的基团。
3.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，小分子活性成分包括萝卜硫素、类胡萝卜素、橙皮苷、维生素E、白藜芦醇、番茄红素、虾青素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述生物活性蛋白尺寸为0.5-20nm，优选3-10nm。
5.根据权利要求4所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述生物
6.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统的Zeta电位为+3至+7mV。
7.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，聚合物壳层为单体聚合得到，包覆方式包括原位聚合方式，或者通过静电引力包覆在生物活性蛋白纳米凝胶表面；或者聚合物壳层为带有正电荷或者负电荷的聚合物，通过氢键或者静电作用包覆在生物活性蛋白纳米凝胶的表面。
8.根据权利要求7所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，聚合物壳层为单体聚合得到，当聚合物壳层为原位聚合方式包覆在生物活性蛋白纳米凝胶表面时，单体选自乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺、N-丙烯基琥珀酰亚胺、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、丙烯酸酯；所述丙烯酸酯选自(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯中的至少一种；当聚合物壳层通过静电作用包覆在蛋白的表面，聚合物壳层为带正电的聚合物，聚(丙烯胺盐酸盐)、聚(L-赖氨酸)、聚乙烯亚胺、聚(L-组氨酸)、聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、聚甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵中的至少一种；或者聚合物壳层为天然高分子，包括多糖、壳聚糖中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，小分子活性成分与生物活性蛋白的质量比例为1:1-10，优选为1:2-5。
10.权利要求1-9任一项基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统的制备方法，其特征在于，为以下方法之一：
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，生物活性蛋白溶液浓度为1-5mg/mL，为pH7.2-7.6的缓冲溶液；所述表面修饰单体选自N-丙烯基琥珀酰亚胺、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、马来酰亚胺中的至少一种；表面修饰单体溶液浓度为1-5wt％，生物活性蛋白纳米凝胶和表面修饰单体的质量比为1：0.05-0.1；和/或
12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，步骤(S3)中，生物活性蛋白、功能单体、正电荷单体的摩尔比为1：11000-52000：1000-6000，交联剂用量是功能单体摩尔量的5-10％。
13.权利要求1-9任一项所述基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统在制备预防或治疗毛囊细菌感染、脂溢性毛囊炎、脂溢性脱发、雄激素性脱发中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，为小分子活性成分-生物活性蛋白-聚合物壳层的复合结构，尺寸为40-150nm，聚合物壳层厚度为10-70nm；所述基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统zeta电位为正电荷；小分子活性成分负载在生物活性蛋白中，聚合物壳层包覆在生物活性蛋白上。
2.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述小分子活性成分通过吸附、亲疏水相互作用、静电相互作用、氢键方式与生物活性蛋白分子相结合，其结构包括以下一种或多种特征：带正电荷基团，带疏水基团，带能形成氢键的基团。
3.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，小分子活性成分包括萝卜硫素、类胡萝卜素、橙皮苷、维生素e、白藜芦醇、番茄红素、虾青素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述生物活性蛋白尺寸为0.5-20nm，优选3-10nm。
5.根据权利要求4所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述生物活性蛋白包括酪氨酸酶、辣根过氧化酶、过氧化酶、超氧化物歧化酶、溶菌酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、脂肪酶、3β-羟基类固醇脱氢酶中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，所述基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统的zeta电位为+3至+7mv。
7.根据权利要求1所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，聚合物壳层为单体聚合得到，包覆方式包括原位聚合方式，或者通过静电引力包覆在生物活性蛋白纳米凝胶表面；或者聚合物壳层为带有正电荷或者负电荷的聚合物，通过氢键或者静电作用包覆在生物活性蛋白纳米凝胶的表面。
8.根据权利要求7所述的基于蛋白载体的活性成分毛囊透皮递送系统，其特征在于，...
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