【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物大分子制剂，特别涉及一种蛋白质共处方制剂的稳定性预测方法。
技术介绍
1、在过去的几十年中，治疗性抗体已经成为多种严重疾病最重要的治疗手段之一，尤其是治疗炎症性疾病和实体瘤。由于抗体具有高特异性、长半衰期和良好的储存稳定性，已成为生物制剂医药市场的畅销药物。尽管治疗性抗体获得了巨大的成功，但其缺点之一是单个抗体只能靶向癌症耐药性或病毒突变的一个位点。为了克服这种局限性，产生了联合制剂(co-formulation)，也被称为共处方制剂。它通常包含两种或三种抗体，可以阻断主要和新出现的次要靶点。和单个抗体制剂相比，共处方制剂被认为具有明显的优点，如更好的治疗效果、更高的效率，从而更好地满足患者和制药公司的需求。
2、共处方制剂中的每个抗体在生产过程中都可能表现出大小、电荷和翻译后修饰的异质性差异。因此不同抗体的存在增加了共处方制剂开发过程的复杂性，同时对产品质量的表征和控制带来了挑战。抗体间相互作用对制剂中蛋白质的胶体稳定性和产品质量安全具有显著影响。例如，不同蛋白质药物之间存在吸引的交叉相互作用可能导致形成在单一制剂中未检测到的异质性蛋白质聚集体，进而影响产品质量。因此在开发共处方生物制剂中，分析非特异性吸引和排斥的蛋白质相互作用可以指导蛋白质共处方制剂的合理开发，以实现蛋白质药物的胶体稳定性，用于确保药品的质量和安全。
3、目前有几种分析方法可以检测共处方制剂中抗体相互作用的类型和强度，例如动态光散射(dls)、静态光散射(sls)、差示扫描量热法(dsc)、等温滴定量热法(itc)和
4、组分梯度多角度光散射仪(cg-mals)是一种用于研究分子间相互作用的技术，特别是在研究蛋白质和其他生物大分子的自我组装和复合形成过程中非常有用。这种技术结合了浓度梯度和多角度激光散射分析。在组分梯度多角度光散射仪(cg-mals)实验中，两种或多种溶液(通常是蛋白质或其他生物大分子的溶液)通过一个特制的混合装置，形成浓度梯度。这个浓度梯度的样品流经一个流动池，在这里样品被多个不同角度的激光照射。通过测量不同角度上的光散射强度，可以获得关于样品分子大小、形状和相互作用的信息。特别是，通过分析随浓度变化的散射强度，可以推断出分子间的相互作用类型(如是否形成复合物或聚合体)，以及这些相互作用的强度和特性。组分梯度多角度光散射仪(cg-mals)技术能够提供无需标记的分子间相互作用数据，这对于理解生物分子的功能和相互作用机制非常重要。因此，我们通过它可以测定不同处方中蛋白制剂的重均分子量(mw)、第二维里系数(a2)和平衡解离常数(kd)。第二维里系数a2是定量溶液中大分子存在吸引或排斥相互作用的重要参数，它是根据静态光散射的徳拜(debye)方程测量值计算所得。交叉维里系数(a11)代表异质分子之间的相互作用。a2的正值和负值分别代表溶液中大分子之间的排斥和吸引相互作用。此外，通过收集和分析作为溶质浓度和散射角函数的瑞利(rayleigh)比，可用于检测和表征溶液中大分子的可逆性结合。kd是描述特定缔合的分子间结合强度的参数。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种蛋白质共处方制剂的稳定性预测方法，通过第二维里系数和交叉维里系数，能很好预测蛋白质共处方制剂的稳定性，有利于减少药物开发前期的工作量。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的蛋白质共处方制剂的稳定性预测方法，其中，
3、共处方制剂中包括n种具有药物活性成分的蛋白质，其中n取值范围为n≥2；
4、当n种具有药物活性成分的蛋白质的第二维里系数均为正值，且异质药物活性成分的蛋白质之间的交叉维里系数也为正值时，该共处方制剂的长期稳定性好；
5、当n种具有药物活性成分的蛋白质的第二维里系数中，至少有一个为负值，和/或各异质药物活性成分的蛋白质之间的交叉维里系数至少一个为负值时，该共处方制剂长期稳定性差。
6、本专利技术中，第二维里系数为正值时，表示药物活性成分的蛋白质自身的分子之间相互作用为排斥，为负值时，表示药物活性成分的蛋白质自身的分子之间相互作用为吸引；交叉维里系数为正值时，表示其所表示的异质药物活性成分蛋白质分子之间相互作用为排斥，为负值时，表示其所表示的异质药物活性成分蛋白质分子之间相互作用为吸引。因此，当n中具有药物活性成分的蛋白质的第二维里系数均为正值，且交叉维里系数也为正值时，说明药物活性成分的同质蛋白质分子之间和异质蛋白质分子之间均排斥，因此，该共处方制剂长期稳定性好；反之，若任一种药物活性成分蛋白质的第二维里系数为负值时，说明该种药物活性成分蛋白质分子之间易团聚，不利于共处方制剂的长期稳定性，同理，异质药物活性成分蛋白质分子之间的交叉维里系数为负值时，说明异质药物活性成分蛋白质分子之间易团聚，形成异质聚集体，也不利于共处方制剂的长期稳定性。需要说明的是，异质蛋白质之间易形成异质聚集体，可进一步模拟异质聚集体的组成和比例，使用拟合化学计量法。
7、在一种具体的方案中，n种具有药物活性成分的蛋白质的第二维里系数均大于1×10-5mol·ml/g2，或位于5×10-5mol·ml/g2至2×10-4mol·ml/g2范围内，其中，位于5×10-5mol·ml/g2至2×10-4mol·ml/g2范围内为优选取值范围；该具体实施方式中，第二维里系数不能过小，过小意味着分子间排斥相互作用小于空间位阻的排斥作用，分子间的排斥不足。第二维里系数也不能过大，过大时表明蛋白质分子间的排斥非常强，会影响蛋白质在溶液中的均匀分布并导致溶液的黏度增加。
8、在一种具体的方案中，n种具有药物活性成分的蛋白质的交叉维里系数均大于1×10-5mol·ml/g2，或位于5×10-5mol·ml/g2-2×10-4mol·ml/g2范围内，其中，位于5×10-5mol·ml/g2-2×10-4mol·ml/g2范围内为优选取值范围；该具体实施方式中，交叉维里系数不能过小，过小意味着分子间排斥相互作用小于空间位阻的排斥作用，分子间的排斥不足。交叉维里系数也不能过大，过大时表明蛋白质分子间的排斥非常强，会影响蛋白质在溶液中的均匀分布并导致溶液的黏度增加。
9、在一种具体的方案中，n的取值为2或3；可理解地，一般来说，目前共处方制剂所含的药物活性成分的蛋白质通常是两种或三种，更常见的是两种。
10、在一种具体的方案中，药物活性成分的蛋白质包括抗体、酶、融合蛋白、抗体偶联药物和多肽。优选为单克隆抗体，例如伊匹木单抗、帕博利珠单抗和依洛尤单抗等。
11、在一种具体的方案中，药物活性成分的蛋白质总浓度为1mg/ml-1000mg/ml，或1mg/ml-500本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种蛋白质共处方制剂的稳定性预测方法，其特征在于，共处方制剂中包括n种具有药物活性成分的蛋白质，其中n取值范围为n≥2；
2.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，n种具有药物活性成分的蛋白质的第二维里系数均大于1×10-5mol·mL/g2，或位于5×10-5mol·mL/g2-2×10-4mol·mL/g2范围内。
3.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，n种具有药物活性成分的蛋白质的交叉维里系数均大于1×10-5mol·mL/g2，或位于5×10-5mol·mL/g2-2×10-4mol·mL/g2范围内。
4.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，n的取值为2或3。
5.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，药物活性成分的蛋白质包括抗体、酶、融合蛋白、抗体偶联药物和多肽。
6.如权利要求5所述的预测方法，其特征在于，药物活性成分的蛋白质为单克隆抗体。
7.如权利要求5所述的预测方法，其特征在于，药物活性成分的蛋白质总浓度为1mg/mL-1000mg/mL，或1mg/mL-500mg/mL
8.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，蛋白质共处方制剂中还包括药学上可接受的辅料、缓冲体系和表面活性剂；
9.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，预测方法还包括第二维里系数和交叉维里系数通过组分梯度多角度光散射仪得到；
10.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，使用组分梯度多角度光散射仪的Reversible association+CVC模式测定重均分子量、第二维里系数和交叉维里系数。
...【技术特征摘要】
1.一种蛋白质共处方制剂的稳定性预测方法，其特征在于，共处方制剂中包括n种具有药物活性成分的蛋白质，其中n取值范围为n≥2；
2.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，n种具有药物活性成分的蛋白质的第二维里系数均大于1×10-5mol·ml/g2，或位于5×10-5mol·ml/g2-2×10-4mol·ml/g2范围内。
3.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，n种具有药物活性成分的蛋白质的交叉维里系数均大于1×10-5mol·ml/g2，或位于5×10-5mol·ml/g2-2×10-4mol·ml/g2范围内。
4.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，n的取值为2或3。
5.如权利要求1所述的预测方法，其特征在于，药物活性成分的蛋白质包括抗体、酶、融合蛋白、抗体偶联药物和...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘安远，梁甜甜，周方圆，陈全民，郭哲明，
申请(专利权)人：上海药明生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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