【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和e3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关使用方法。所述双官能化合物可用作靶向kat6蛋白的调节剂，所述调节剂被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。
技术介绍
1、通过染色质重塑对转录进行表观遗传控制是一种重要的调控机制，其最终影响许多蛋白质的功能表达。表观遗传调控因子的异常是人类疾病的诱因，并且被认为是许多癌症的主要致癌因素。组蛋白的调节在此过程中起着至关重要的作用，并且表观遗传调控因子通过如乙酰化和甲基化等各种翻译后修饰来修饰组蛋白，从而改变例如染色质可及性。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶(hat)催化，并且此类表观遗传调控因子的失调与转录改变和癌症有关(1，2)。
2、乙酰转移酶的myst家族与若干种类型的癌症有关，并且含有保守催化结构域(myst结构域)。赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a、moz、myst3)是此家族的成员，促进组蛋白乙酰化，并且与赖氨酸乙酰转移酶6b(kat6b)旁系同源(3，4)。据报道，kat6a乙酰化组蛋白h3的赖氨酸9(h3k9ac)、赖氨酸14(h3k14ac)(4)和赖氨酸23(h3k23ac)(5)，尽管对这些位点和其它潜在底物的功能依赖性仍然知之甚少。除了组蛋白外，据报道kat6a还乙酰化非组蛋白，如p53(6)，但其在调控非组蛋白底物中的作用尚不清楚。kat6a可以与生长抑制剂家族成员5(ing5)、含有1、2或3的溴结构域和phd指(brpf1、brpf2、brpf3)以及myst/esa1相关因子6(eaf6)形成蛋白
3、更最近，kat6a被证明通过其hat结构域在kat6a扩增的乳腺癌细胞系中在表观遗传学上调控雌激素受体α(erα)表达。kat6a的缺失与体外增殖减少和体内肿瘤生长相关，并且其过表达与雌激素受体阳性(er+)乳腺癌的较差临床结果相关(9)。据报道，kat6a抑制剂在er+管腔亚型(er/pr+/her2-)中显示出更高的敏感性(10)。kat6a被认为是乳腺癌、脑癌、血液系统癌症、妇科癌症和其它癌症的致癌物质(5，9，11，12)。
4、kat6a在许多类型的癌症中经常发生改变，最常见的是通过拷贝数扩增或复发性染色体易位。其位于复发性扩增的染色体8p11-12扩增子内，在许多癌症中观察到kat6a扩增，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、血癌、膀胱癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、食道癌、头颈癌、胃癌、结肠癌和其它癌症(9，13，14)。特别是在血液系统癌症中，复发性重新分布会导致若干种融合蛋白，如kat6a-cbp、kat6a-p300、kat6a-tif2、kat6a-ncoa3和kat6a-leutx(7)。最近，kat6a被认为对mll重排的aml的生长很重要(11)。
5、到目前为止，只有一种靶向kat6a的小分子抑制剂(pf-07248144，1期，辉瑞公司(pfizer))正在进行临床试验，以研究作为单一药剂或与氟维司群(fulvestrant)或来曲唑(letrozole)+帕博西尼(palbociclib，nct04606446)组合对于局部晚期或转移性er+/her2-乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌的效果(15)。目前尚不清楚传统kat6a小分子抑制剂是否可以以选择性的方式释放靶向这些或其它癌症的全部潜力。因此，探索靶向蛋白质降解(tpd)方法来开发强效和选择性kat6a降解剂可以增强依赖kat6a以生长、增殖或存活的癌症的治疗窗口。
6、鉴于kat在如癌症等疾病中的既定作用，需要这些蛋白质的新调节剂。
7、参考文献：
8、1.nair ss,kumar r.chromatin remodeling in cancer:a gateway toregulate gene transcription.mol oncol.2012；6(6):611-9.
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10、3.avvakumov n,j.the myst family of histone acetyltransferasesand their intimate links to cancer.oncogene.2007；26(37):5395-407.
11、4.su j,wang x,bai y,sun m,yao y,duan y.the role of moz/kat6a inhematological malignancies and advances in moz/kat6a inhibitors.pharmacolres.2021；174:105930.
12、5.lv d,jia f,hou y,sang y,alvarez aa,zhang w,et al.histoneacetyltransferase kat6a upregulates pi3k/akt signaling through trim24binding.cancer res.2017；77(22):6190-201.
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16、9.yu l,liang y,cao x,wang x,gao h,lin sy,et al.identification ofmyst3 as a novel epigenet本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为连接PTM和ULM的化学部分。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1为H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为H。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被以下取代的-(C(R8)2)n-(5-9元杂芳基)：卤素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为任选地被以下取代的-(C(R8)2)n-(5-6元杂芳基)：卤素、C1-C3烷基、-CH2OH或-OH。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基为吡唑、吡咯、吡啶或哒嗪。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基为吡唑。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为0。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中n为1。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H。
12.根据权利要
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为H。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为C1-C4烷基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为C1-C4烷氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4为甲氧基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A为C6-C10芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中环A为苯基。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R5为H。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中至少一个R5为H。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中每个R5为C1-C4烷氧基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中至少一个R5为C1-C4烷氧基。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为0。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为1。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为2。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为3。
28.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为4。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R8为H。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y由下式表示：
31.根据权利要求30所述的化合物，其中q为1至5的整数。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中Y为
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中Y为
34.根据权利要求33所述的化合物，其中L3为键。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的化合物，其中L1为键。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中L2为(C(R10)2)p。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中环A1为4-10元杂环烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中环A1为哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或氮杂双环烷基。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中环A1为哌啶基或吡咯烷基。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的化合物，其中环A2为4-10元杂环烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中环A2为哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂螺烷基或氮杂双环烷基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中环A2为哌嗪基或二氮杂螺壬烷基。
43.根据权利要求33所述的化合物，其中Y为
44.根据权利要求43所述的化合物，其中r为1。
45.根据权利要求43或权利要求44所述的化合物，其中s为1。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的化合物，其中Z为N。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中ULM为
48.根据权利要求47所述的化合物，其中环A3为双环杂环基团。
49.根据权利要求47...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中y为连接ptm和ulm的化学部分。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r1为h。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为h。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r2为任选地被以下取代的-(c(r8)2)n-(5-9元杂芳基)：卤素、c1-c3烷基、-ch2oh或-oh。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中r2为任选地被以下取代的-(c(r8)2)n-(5-6元杂芳基)：卤素、c1-c3烷基、-ch2oh或-oh。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基为吡唑、吡咯、吡啶或哒嗪。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基为吡唑。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为0。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中n为1。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r3为h。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r3为卤素。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r3为c1-c4烷基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r4为h。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r4为c1-c4烷基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r4为c1-c4烷氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中r4为甲氧基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环a为c6-c10芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中环a为苯基。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个r5为h。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中至少一个r5为h。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中每个r5为c1-c4烷氧基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中至少一个r5为c1-c4烷氧基。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为0。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为1。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为2。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为3。
28.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中m为4。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个r8为h。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y由下式表示：
31.根据权利要求30所述的化合物，其中q为1至5的整数。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中y为
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中y为
34.根据权利要求33所述的化合物，其中l3为键。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的化合物，其中l1为键。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中l2为(c(r10)2)p。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中环a1为4-10元杂环烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中环a1为哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基或氮杂双环烷基。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中环a1为哌啶基或吡咯烷基。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的化合物，其中环a2为4-10元杂环烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中环a2为哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂螺烷基或氮杂双环烷基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中环a2为哌嗪基或二氮杂螺壬烷基。
43.根据权利要求33所述的化合物，其中y为
44.根据权利要求43所述的化合物，其中r为1。
45.根据权利要求43或权利要求44所述的化合物，其中s为1。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的化合物，其中z为n。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中ulm为
48.根据权利要求47所述的化合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：萨拉·波利，安德鲁·W·贝斯金，安德鲁·保罗·库姆斯，
申请(专利权)人：普莱鲁德疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：
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