【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物，具体涉及拉西地平在制备ido抑制剂和/或抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
1、在乳腺癌发生的早期，急性炎症激活免疫系统，启动肿瘤特异性t细胞反应从而清除癌细胞。适应性免疫系统维持存活下来的肿瘤细胞处于休眠状态。一旦这种平衡被打破，肿瘤细胞刺激急性炎症转变为慢性炎症，从而建立复杂的包括骨髓源性抑制细胞组成细胞(mdscs)、抑制性免疫细胞(调节性t细胞，tregs)和b细胞的肿瘤免疫抑制微环境(tme)，使肿瘤能够逃避免疫系统的监视和清除，从而促进乳腺癌的发生。免疫系统对三阴乳腺癌(tnbc)的疾病结局至关重要。免疫细胞已被发现在多种肿瘤中浸润，包括乳腺癌，并正在成为预测疗效和治疗结果的重要生物标志物。肿瘤患者的预后和疗效与肿瘤免疫细胞的浸润密切相关。根据肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，tils)的水平可以将肿瘤分为“冷”肿瘤和“热”肿瘤。冷肿瘤则表现出t细胞缺失或免疫排斥，而热肿瘤以t细胞浸润和免疫激活为特征。由于热肿瘤对免疫治疗的应答率较高，因此，大多数研究旨在如何将冷肿瘤转化为热肿瘤，以获得更好的免疫治疗反应。在不同乳腺癌的亚型中，tnbc和her2阳性的乳腺癌表现出更高的免疫原性。更重要的是，tils在乳腺癌中是一个独立的预后生物标志物，在淋巴结阳性的tnbc中，高tils与生存率的提高相关。因此，鉴于肿瘤免疫监测对预防癌症的重要性以及tnbc的高免疫原性，免疫疗法正成为tnbc的一种极具前景的创新治疗。选择开发将冷肿瘤转化为热肿瘤的肿瘤免疫治疗策略可能
2、吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1)是一种有效的免疫调节酶，可导致色氨酸的消耗和其代谢产物犬尿氨酸的积累，从而诱导肿瘤微环境中的局部免疫抑制。局部组织中ido的高活性会导致色氨酸的快速消耗，增加空载trna的数量，从而激活应激反应激酶gcn2和mtor信号通路，导致效应t细胞细胞周期g1期阻滞从而抑制效应t细胞的活性和增殖。此外，积累的犬尿氨酸与芳香烃受体(ahr)相互作用并将其激活，从而诱导原始cd4+t细胞分化为调节性t细胞(tregs)。然而，tregs的分化能反过来抑制效应t细胞的激活。所有这些变化在肿瘤微环境中发挥协同作用，负责癌细胞的生存和免疫逃逸。ido1的表达通常由干扰素γ(ifnγ)和肿瘤坏死因子α(tnfα)等促炎细胞因子诱导，并受jak/stat和nf-κb信号通路调控(bilir and sarisozen,2017)。已有研究表明，ido1高表达的肿瘤cd8+效应t细胞浸润减少，与多种肿瘤患者的不良预后密切相关。揭示ido1作为一种重要的免疫调节剂，可能是癌症免疫治疗的理想靶点。
3、目前，epacadostat、1-甲基-d-色氨酸(1-mt)、indoximod等多种ido1抑制剂已进入临床试验。但单独使用ido1抑制剂治疗效果不佳，需要联合化疗和其他免疫治疗。epacadostat联合派姆单抗治疗黑色素瘤的iii期试验失败，揭示了现有ido1抑制剂治疗策略的不足。首先，echo-301测试的epacadostat剂量，可能无法达到足够的药物暴露，而且肿瘤内ido1的抑制程度也不清楚。其次，epacadostat和派姆单抗可能并不是最佳组合策略，已证明ido抑制剂与dna损伤诱导药物联合使用更有效。最后，epacadostat是一种高度特异性的ido1抑制剂，选择性的ido1阻断不足以持续缓解犬尿氨酸升高和色氨酸缺失介导的肿瘤免疫抑制，肿瘤细胞通过tdo的表达和激活下游效应通路(如芳香烃受体)来实现代偿性免疫逃逸(wang et al.,2019)。另外，临床前小鼠肿瘤模型表明，ido1介导的免疫抑制不仅依赖于其酶活性(zhai et al.,2015)，而且ido1可能作为一种信号分子，介导或维持免疫耐受，而不依赖于其酶活性。因此，在靶向ido转录水平的同时可能需要抑制其酶活性，才能显著恢复ido介导的免疫抑制。鉴于ido1的重要免疫调节功能，发现新的ido1抑制剂和联合治疗策略则具有重要意义。
4、电压门控钙通道(vgccs)是二氢吡啶类(dhps)高血压治疗药物的靶点。dhps与vgccs相互作用，阻断血管平滑肌细胞、心肌细胞和心脏淋巴结组织去极化，抑制ca2+内流，从而减慢心率，降低心肌收缩功能，最终降低血压。此外，vgccs与多种类型癌症(如结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌)的起始和进展密切相关。与健康细胞相比，癌细胞具有去极化的细胞膜电位，这可能促进癌细胞中l型钙通道的异常激活。l型钙通道的过度激活会调控细胞内ca2+浓度的改变从而诱导肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移(martinez-delgado andfelix,2017)。1,4-二氢吡啶(1,4-dhp)类药物，如拉西地平、硝苯地平和氨氯地平是应用最广泛、最有效的l型钙通道阻滞剂(ccbs)。多项研究表明1,4-二氢吡啶中的少数药物具有抗肿瘤活性，如硝苯地平、氨氯地平。其中，硝苯地平可抑制前列腺癌、宫颈癌和结肠癌细胞的迁移、增殖和自噬(fourbon et al.,2017)。氨氯地平可抑制包括人ht-39乳腺癌细胞和a431人表皮样癌细胞的增殖，并已被证明能通过诱导细胞凋亡，从而克服肿瘤耐药(li etal.,2006)。然而，这些药物均不是通过阻断其已知的靶点vgccs而发挥作用。此外，电压门控通道抑制剂是否可以通过抑制肿瘤免疫来发挥抗肿瘤作用也尚不清楚。
5、拉西地平是第三代新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有更强、更持久的抗高血压作用，已在临床上获得广泛应用。然而，拉西地平的钙通道阻断活性还没有被发现介导抗肿瘤作用。
6、
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供拉西地平在制备ido抑制剂和/或抗肿瘤药物中的用途。
2、本专利技术提供了拉西地平在制备ido抑制剂和/或预防和/或治疗与ido有关疾病的药物中的用途。
3、进一步地，所述ido抑制剂为ido1抑制剂或ido2抑制剂。
4、进一步地，所述预防和/或治疗与ido有关疾病的药物为预防和/或治疗肿瘤的药物。
5、进一步地，所述药物为抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤转移的药物。
6、进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌。
7、本专利技术还提供了拉西地平与化疗药物联用在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途；
8、优选地，所述药物为抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤转移的药物；
9、更优选地，所述肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌。
10、进一步地，所述化疗药物为阿霉素、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、紫杉醇、长春花碱或雷帕霉素。
11、本专利技术还提供了一种ido抑制剂和/或预防和/或治疗与ido有关疾病的药物制剂，其特征在于：它是以拉西地平为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得。
<本文档来自技高网...【技术保护点】
1.拉西地平在制备IDO抑制剂和/或预防和/或治疗与IDO有关疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述IDO抑制剂为IDO1抑制剂或IDO2抑制剂。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗与IDO有关疾病的药物为预防和/或治疗肿瘤的药物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物为抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤转移的药物。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌。
6.拉西地平与化疗药物联用在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途；
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述化疗药物为阿霉素、顺铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、紫杉醇、长春花碱或雷帕霉素。
8.一种IDO抑制剂和/或预防和/或治疗与IDO有关疾病的药物制剂，其特征在于：它是以拉西地平为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得。
9.一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于：它包括拉
10.一种预防和/或治疗肿瘤的药物制剂，其特征在于：它是以拉西地平和化疗药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得。
...【技术特征摘要】
1.拉西地平在制备ido抑制剂和/或预防和/或治疗与ido有关疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述ido抑制剂为ido1抑制剂或ido2抑制剂。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述预防和/或治疗与ido有关疾病的药物为预防和/或治疗肿瘤的药物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物为抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤转移的药物。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌。
6.拉西地平与化疗药物联用在制备预防...
【专利技术属性】
技术研发人员：王飞，盛钰雯，杨麟瀚，席芮颖，
申请(专利权)人：中国科学院成都生物研究所，
类型：发明
国别省市：
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