【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种具有治疗特发性肺纤维化作用的吲哚类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、表观遗传调控调节许多细胞过程，并极大地影响关键的疾病机制。组蛋白去乙酰化酶(hdacs)由于参与特定的病理生理途径，无论是作为生物标志物还是治疗靶点，都发挥着至关重要的作用。hdacs是一类负责从组蛋白中去除乙酰基导致基因转录降低的酶，主要参与染色质相关的生物过程。hdacs可以使组蛋白和非组蛋白底物脱乙酰基，包括p53、rb等转录因子。它们还能调节关键的蛋白质底物，如α-微管蛋白、肌动蛋白和皮质激素，从而影响许多细胞过程，即凋亡、细胞信号转导和dna修复、复制和重组。
2、由于吡非尼酮和尼达尼布在特发性肺纤维化(ipf)治疗中的局限性，以及缺乏有前途的临床候选药物，需要付出前所未有的努力来丰富治疗ipf和其他罕见纤维化疾病的可用药选择。越来越多的证据表明，hdacs参与了肺、心脏、肝脏和肾脏等器官纤维化的起始和进展；在动物模型上进行的初步研究表明，hdac抑制剂可以改善各种形式的纤维化。其中，hdac6(一种微管蛋白相关的去乙酰化酶)对转化生长因子β1(tgf-β1)的调控，在通过上皮-间充质转化(emt)的纤维化疾病的发病和进展中具有重要意义：hdac6的非正常表达使tgf-β1活化，促进smad2/3磷酸化，与smad4形成聚合物后，促进肺泡上皮细胞的emt进程，并最终形成纤维化病灶，而上市药吡非尼酮的多种作用机制之一则是在这一过程中抑制由hdac6所提高的tgf-β1的活性，从而对ipf起到治疗效果
3、最近的报道表明，sirna或tubacin抑制hdac6能够降低tgf-β1诱导的emt标记物，并干扰smad3对tgf-β1的响应。由于smad3是tgf-β1信号转导的核心元素，其失活抑制了hdac6依赖的α-微管蛋白去乙酰化，这无疑突出了hdac6通过tgf-β1-smad3信号通路在emt中的作用。研究报道已经证明了泛hdac抑制剂(如saha和panobinostat)对ipf和纤维化肺的疗效主要是基于tgf-β1诱导成纤维细胞-肌成纤维细胞分化和成纤维细胞增殖的减少。最近，hdac6抑制剂也被报道其能够通过抑制tgf-β1诱导的胶原蛋白表达和减少akt磷酸化来保护小鼠免受肺纤维化的影响。这一相关药理学机制目前也已被我们通过对hdac6过表达的免疫组化研究ipf肺组织证实。
4、吲哚类化合物已有很多相关文献报道，此类化合物具有多种生物活性。本专利技术在大量文献调研的基础上，设计并合成了一系列新吲哚类化合物，并进行了抗特发性肺纤维化活性测试，意外地发现了所述吲哚类化合物表现出抑制特发性肺纤维化发生和进展的活性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于以原有工作为基础，衍生设计和合成一类新吲哚类化合物，并进行了抗特发性肺纤维化活性测试。本专利技术意外地发现了所述吲哚类化合物表现出抗特发性肺纤维化发生和进展的活性。
2、为了完成本专利技术之目的，采用如下技术方案：
3、在第一个方面中，本专利技术提供了具有下述通式i的新吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体：
4、
5、其中：r1、r2、r3、r4、r5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤素原子，(4)氰基，(5)三卤甲基，(6)c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷磺酰氨基、c1-18烷氧羰基、c1-18烷氧磺酰基、c1-6烷氧基、c2-6链烯氧基、c2-6链炔氧基、c1-6烷硫基、c2-6链烯硫基、c2-6链炔硫基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基亚磺酰基、c2-6链烯基亚磺酰基、c2-6链炔基亚磺酰基、c3-8环烯基，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(7)被各种取代的羰基，其任意被选自h原子、羟基、c1-6烷基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(8)被各种取代的氨基，其任意被选自h原子、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷基羰基、c2-6链烯基羰基和c2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代，(9)被各种取代的苯基、被各种取代的苄基、被各种取代的苄氧基、被各种取代的苯甲酰基、被各种取代的吡啶环、被各种取代的吡唑环、被各种取代的吡咯环、被各种取代的嘧啶环、被各种取代的喹啉环、被各种取代的异喹啉环、被各种取代咪唑环、被各种取代的吗啉环、被各种取代的哌嗪环、被各种取代的哒嗪环、被各种取代的吡嗪环、被各种取代的哌啶环、被各种取代的噻吩环、被各种取代的噻唑环、被各种取代的异噻唑环、被各种取代的苯并噻唑环、被各种取代的吡喃环、被各种取代的吲哚环、被各种取代的噁唑环、被各种取代的异噁唑环、被各种取代的三氮唑类环、被各种取代的苯并三唑环、被各种取代的呋喃环，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氨基、c3-7环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷磺酰氨基、苄氧羰基、c1-18烷氧羰基、c1-18烷氧磺酰基、三卤甲基、羟基、氰基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(10)相邻的r1与r2之间相连构成亚烷二氧基。卤素包括氟、氯、溴。其中x为下列基团中的任意一个基团：(1)亚甲基，(2)氮原子，(3)氧原子，(4)硫原子。y为下列基团中的任意一个基团：(1)次甲基，(2)氮原子。n＝1或2。
6、作为可选的方式，在上述化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体中，其中r1、r2、r3、r4、r5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤素原子，(4)c1-4烷基、c1-4烷氧基，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(5)被各种取代的苯基、被各种取代的苄基，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、c1-4烷基、c1-4烷基氨基、c1-4烷氧基、苄氧羰基、c1-10烷氧羰基、三卤甲基、羟甲基、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代。其中x为下列基团中的任意一个基团：(1)亚甲基，(2)氮原子，(3)氧原子。y为下列基团中的任意一个基团：(1)次甲基，(2)氮原子。n＝1或2。
7、作为可选的方式，在上述化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体中，其中r1、r2、r3、r4、r5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)氟、氯、溴，(4)c1-4烷基、c1-4烷氧基，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(5)未取代或取代的苯基、苄基，所述取代基选自h原子、卤素原子、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧羰基、三卤甲基中的一种或多种。其中x为下列基团中的任意一个基团：(1)亚甲基，(2)氮原子，(3)氧原子。y为下列基团中的任意一个基团：(1)次甲基，(2)氮原子。n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式I所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)卤素原子，(4)C1-4烷基、C1-4烷氧基，上述各基团任意被选自H原子、卤素原子、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(5)被各种取代的苯基、被各种取代的苄基，上述各基团任意被选自H原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、苄氧羰基、C1-10烷氧羰基、三卤甲基、羟甲基、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代；X为下列基团中的任意一个基团：(1)亚甲基，(2)氮原子，(3)氧原子。
3.根据权利要求2所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：(1)H原子，(2)羟基，(3)氟、氯、溴，(4)C1-4烷基、C1-4烷氧基，上述各基团任意被选自H原子、卤素原子、羟基和氨基中的一种或多种取代基所
4.根据权利要求3所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：H原子、羟基、溴原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、叔丁基甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、2-甲基-苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氟苄基、3，4，5-三氟苄基；X为下列基团中的任意一个基团：(1)亚甲基，(2)氧原子。
5.根据权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，所述的吲哚类化合物选自：
6.权利要求5所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任意一项所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，以及药学上可接受的载体；剂型选自以下一种或多种：片剂、胶囊、注射剂、栓剂、贴剂、可吸入粉末制剂、混悬剂、乳剂和软膏。
8.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求7所述的药物组合物，所述药物制剂的剂型选自以下一种或多种：片剂、胶囊、注射剂、栓剂、贴剂、可吸入粉末制剂、混悬剂、乳剂或软膏。
9.权利要求1-5任意一项所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体或权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的药物制剂在制备HDAC6抑制剂中的应用。
10.权利要求1-5任意一项所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体或权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的药物制剂在制备抗特发性肺纤维化药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.通式i所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，r1、r2、r3、r4、r5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤素原子，(4)c1-4烷基、c1-4烷氧基，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(5)被各种取代的苯基、被各种取代的苄基，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、c1-4烷基、c1-4烷基氨基、c1-4烷氧基、苄氧羰基、c1-10烷氧羰基、三卤甲基、羟甲基、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代；x为下列基团中的任意一个基团：(1)亚甲基，(2)氮原子，(3)氧原子。
3.根据权利要求2所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，r1、r2、r3、r4、r5各自或同时为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)氟、氯、溴，(4)c1-4烷基、c1-4烷氧基，上述各基团任意被选自h原子、卤素原子、羟基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(5)未取代或取代的苯基、苄基、所述取代基选自h原子、卤素原子、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧羰基、三卤甲基中的一种或多种；x为下列基团中的任意一个基团：(1)亚甲基，(2)氮原子，(3)氧原子。
4.根据权利要求3所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其光学活性体，其特征在于，r1、r2、r3、r4、r5各自或同时为下列基团中的任意一个...
【专利技术属性】
技术研发人员：马超，程卯生，马恩龙，全吉顺，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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