【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，特别涉及一种吲哚酮类化合物及其在治疗急慢性肝病与促进组织修复中的应用。
技术介绍
1、常见的肝脏疾病主要有：代谢性脂肪肝病，肝炎（包括病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎等），急慢性肝脏损伤，肝纤维化，肝癌等。急性肝损伤是由多种因素导致的严重肝脏损伤性疾病，急性肝损伤的临床特征是无慢性肝病的患者转氨酶（作为肝损伤的标志物）突然升高，并伴有肝功能受损，即黄疸和凝血功能障碍。
2、线粒体动力学是研究线粒体在细胞内的结构、功能和运动特性的学科领域。线粒体是细胞内的能量中心，主要负责细胞内的能量产生和调节。线粒体动力学研究发现，线粒体的形态和功能与细胞的代谢状态密切相关。线粒体形态的变化和数量的增减可能会影响线粒体内的代谢活动，从而影响细胞的能量产生和代谢调节。例如，线粒体功能障碍会导致细胞能量供应不足，进而影响细胞的代谢活动，甚至引起细胞凋亡。
3、mitofusin 2（mfn2）蛋白是一种重要的线粒体融合蛋白，参与调控线粒体的形态和功能。mfn2蛋白在线粒体融合过程中起着关键作用，帮助线粒体之间互相融合，维持线粒体网络的完整性，以及维持细胞的健康状态。mfn2蛋白的主要功能包括：线粒体融合：mfn2蛋白通过与其他线粒体融合蛋白相互作用，促进线粒体之间的融合，维持线粒体网络的稳定和完整性；调控线粒体形态：mfn2蛋白可以影响线粒体的形态和结构，调节线粒体的大小和形状；调控线粒体功能：mfn2蛋白还与线粒体的功能调节密切相关，包括细胞能量代谢、细胞凋亡、细胞内钙离子平衡等。mfn2蛋白
技术实现思路
1、专利技术目的：为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种吲哚酮类化合物，该化合物可以用于治疗急慢性肝病与促进组织修复，解决了现有技术中没有以mfn2为靶点的抗肝损伤及促进肝脏修复的药物的问题。
2、本专利技术还提供了该化合物的制备方法以及应用。
3、技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲哚酮类化合物其结构式如式i-iii中任意一种结构所示：
4、。
5、本专利技术所述的吲哚酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
6、（1）6-溴-1-乙基吲哚-2,3-二酮的合成：
7、将6-溴靛红，无水碳酸钾溶于有机溶剂中，滴加溴乙烷，室温下搅拌过夜，反应结束后加水稀释，萃取，洗涤，干燥，纯化得化合物6-溴-1-乙基吲哚-2,3-二酮；
8、（2）6-溴-1-乙基-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮的合成：
9、将6-溴-1-乙基吲哚-2,3-二酮溶于水合肼溶液中，加热反应，反应结束后将反应液冷却至室温，加水猝灭后，萃取，洗涤，干燥，纯化得化合物6-溴-1-乙基-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮；
10、（3）1-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮的合成：
11、将6-溴-1-乙基-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、dppf二氯化钯溶于有机溶剂，惰性气体保护下加入水，加热反应，反应结束后旋干溶剂，加水溶解后经硅藻土过滤，滤液萃取，洗涤，干燥，纯化得化合物1-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮；
12、（4）1-乙基-6-(6-甲氧基-1,2-二氮杂环己熳-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮的合成：
13、将1-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮、3-溴-6-甲氧基哒嗪、氟化铯、四三苯基膦钯溶于有机溶剂，惰性气体保护下加入水，加热下反应过夜，反应结束后旋干溶剂，加入水溶解后经硅藻土过滤，萃取，洗涤，干燥，纯化得化合物1-乙基-6-(6-甲氧基-1,2-二氮杂环己熳-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮；
14、（5）1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮的合成：
15、将1-乙基-6-(6-甲氧基-1,2-二氮杂环己熳-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮溶于有机溶剂中，室温下滴加盐酸，加热反应，反应结束后无需萃取直接旋干溶剂，纯化得到化合物1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮；
16、（6）3-[(二甲基氨基)甲亚基]-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮（i-11）的合成：
17、将1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-2-酮溶于有机溶剂，室温下滴加n,n-二甲基甲酰胺二乙基缩醛，室温下搅拌反应过夜，反应结束后旋干并加水稀释，萃取，纯化得到化合物3-[(二甲基氨基)甲亚基]-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮；
18、（7）3-(乙氮基甲亚基)-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮（i-12）的合成：
19、将3-[(二甲基氨基)甲亚基]-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮溶于有机溶剂中，室温下滴加水合肼，加热反应，反应结束后旋蒸，打浆得化合物3-(乙氮基甲亚基)-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮；
20、（8）3-[{2-[丁-2-亚基]乙氮基}甲亚基]-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮的合成：
21、将3-(乙氮基甲亚基)-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮溶于有机溶剂，室温下滴加2-丁酮和乙酸，加热反应，反应结束旋干溶剂，加水稀释，萃取，洗涤，干燥，纯化得到式i化合物3-[{2-[丁-2-亚基]乙氮基}甲亚基]-1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)吲哚-2-酮；
22、（9）1-乙基-6-(6-氧亚基-1h-1,2-二氮杂环己熳-3-基)-3-[[2-(3,4,5,6-四氢-2h-吡喃-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲哚酮类化合物其结构式如式I-III中任意一种结构所示：
2.一种权利要求1所述的吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.式I-IV中任意一种结构所示吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向激活MFN2蛋白生物学活性的激动剂中的应用：
4.式I-IV中任意一种结构所示吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备能够促进细胞线粒体融合及提高线粒体生物活性和能量代谢的药物中的应用：
5.根据权利要求3或者4所述的应用，其特征在于，所述式I-IV中任意一种结构所示化合物或其药学上可接受的盐与MFN2蛋白特异性结合，变构激活MFN2，促进线粒体融合，提高肝细胞活力。
6.式I-IV中任意一种结构所示吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗急慢性肝病的药物中的应用：
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述急慢性肝病包括药物性肝损伤、脓毒性肝损伤，肝切除术导致的肝损伤或者代谢障碍脂肪性肝炎。
8.式I-IV中任意一种结构所示
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述组织修复为肝脏组织在受到药物、感染源或外伤导致的损伤后的修复。
10.一种治疗急慢性肝病与促进组织修复的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或者媒介物。
...【技术特征摘要】
1.吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲哚酮类化合物其结构式如式i-iii中任意一种结构所示：
2.一种权利要求1所述的吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.式i-iv中任意一种结构所示吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向激活mfn2蛋白生物学活性的激动剂中的应用：
4.式i-iv中任意一种结构所示吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备能够促进细胞线粒体融合及提高线粒体生物活性和能量代谢的药物中的应用：
5.根据权利要求3或者4所述的应用，其特征在于，所述式i-iv中任意一种结构所示化合物或其药学上可接受的盐与mfn2蛋白特异性结合，变构激活mfn2，促进线粒体融合，提高肝细胞活力。
【专利技术属性】
技术研发人员：曹丽娟，郝海平，何田玉，徐小为，孙慧涌，杨昊弛，李欣芮，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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