【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及式(ⅰ)所示的伊曲康唑(itraconazole)的新医药用途，其具体为伊曲康唑在治疗和/或预防帕金森氏病中的应用。
技术介绍
1、帕金森氏病(parkinson’s disease,pd)是发病率仅次于阿尔茨海默症的第二常见的神经退行性疾病，其主要临床表现是运动障碍，包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势改变、步态不稳等。此外，多数pd患者伴有多种非运动症状，如认知能力下降、抑郁、焦虑、自主神经功能障碍(如便秘等)、睡眠障碍、直立性低血压、泌尿功能障碍等。pd典型的病理标志是黑质致密部多巴胺能神经元的丢失诱发纹状体内多巴胺的耗竭、α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)错误折叠和异常聚集形成的路易小体以及脑内胶质细胞的过度活化。目前我国pd患者人数已居全球第一，约310万，预计到2030年，我国pd患者人数将增至500万，占比将超过全球pd患者总数的50％。随着pd的进展，患者生活质量受到严重影响，家庭及社会负担加重，因此研发更多可用于临床的安全有效的治疗pd的药物显得尤其重要。
2、临床上对pd的治疗主要是针对运动症状的治疗，即提高脑内多巴胺浓度或刺激多巴胺受体，如左旋多巴、多巴胺受体激动剂、mao-b抑制剂、comt抑制剂、金刚烷胺、抗胆碱能药物等，以左旋多巴替代疗法为主；其次是针对pd相关非运动症状的治疗，如治疗认知障碍的多奈哌齐、抗抑郁药氟西汀、抗精神病药氯氮平、治疗睡眠障碍的氯硝西泮、治疗泌尿及自主神经系统障碍的药物等；神经保护药物如维生素e、辅酶q10等。上述治疗药物
3、老药新用策略广泛应用于pd的新药研发。例如金刚烷胺是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，研究人员发现金刚烷胺能促进多巴胺释放和减少多巴胺损失，已经成为一款治疗pd的临床基础用药。因此，老药新用有助于改善临床pd用药不足的现状。伊曲康唑(itraconazole)是临床应用广泛的抗真菌药物，属于三唑类抗真菌药物家族的关键成员.它存在于世界卫生组织的基本药物清单上，是基本卫生系统中最重要的药物之一，其安全性毋庸置疑。本专利专利技术人利用多种实验证明伊曲康唑能显著改善pd小鼠的运动障碍，药效与阳性药左旋多巴相当。
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题在于提供伊曲康唑在制备治疗和/或预防pd中的应用。
2、为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术技术方案的第一方面是提供如式(ⅰ)所示伊曲康唑及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防pd药物中的应用。
4、
5、为验证本专利技术的技术方案，本专利技术提供了两个动物模型，第一个动物模型为鱼藤酮诱导的pd动物模型：鱼藤酮(rotenone,rot)是一种天然有机杀虫剂，具有亲脂性，可透过血脑屏障，对脑组织线粒体呼吸链复合体ⅰ的活性具有强大而广泛的抑制作用。尽管鱼藤酮对复合体i活性抑制作用无选择性，却可选择性引起黑质－纹状体da系统变性，这可能与da神经元对氧化应激的敏感性有关。该模型在病理、生化、致病机制、行为等方面均能较好地模拟pd相关特征。
6、本专利技术的第二个动物模型为与人类发病机制极为相似的α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)(a53t)转基因小鼠，其鼠源朊蛋白启动子调控下表达人源α-syn a53t突变，其突变位于α-syn氨基末端区域，导致snca基因突变，致使α-syn聚集成路易小体，阻碍多巴胺的代谢和神经元的正常功能，导致神经元死亡。纯合子小鼠可于8-9月龄开始出现行为学异常，14-15月龄时大部分小鼠出现颤抖、弓背等典型的pd表型。其发病是在遗传易感诱发，与人类pd表现极为相似，常用作pd动物模型。
7、本专利技术利用上述两个模型评价了伊曲康唑治疗pd的活性。
8、本专利技术技术方案的第二方面是提供一种药物组合物在制备治疗和/或预防pd药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含式(i)所示的伊曲康唑或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
9、
10、其中，所述药物组合物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、预乳剂、微乳剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂、注射剂。
11、为达到用药目的，增强治疗效果，本专利技术的药物或药物组合物可用任何的给药方式给药。
12、本专利技术的化合物或药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术化合物每天的合适剂量范围为26-100mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
13、本专利技术的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本专利技术的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
14、有益技术效果
15、在本专利技术中，伊曲康唑灌胃给药显著改善鱼藤酮诱导pd小鼠模型的运动功能障碍。行为学结果主要显示：与模型组比较，伊曲康唑连续给药6周，能显著提高鱼藤酮小鼠在转棍的停留时间，改善鱼藤酮诱导的pd小鼠爬杆能力，显著提高pd小鼠在平衡木的运动能力。在a53t pd转基因小鼠模型中，伊曲康唑连续灌胃给药8周，能显著改善a53t转基因小鼠的运动能力缺陷。行为学结果主要显示：与模型组比较，伊曲康唑连续给药8周，能显著提高a53t转基因小鼠在转棍的停留时间，改善a53t转基因pd小鼠的爬杆能力，显著提高a53t转基因pd小鼠在平衡木的运动能力。在本专利技术中，伊曲康唑与阳性药左旋多巴的药效相当，且伊曲康唑在临床用于抗真菌多年无严重不良反应事件，综合以上信息，伊曲康唑用于pd治疗安全、有效。
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1.如式(Ⅰ)所示伊曲康唑或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防帕金森氏病药物中的应用，
2.一种药物组合物在制备治疗和/或预防帕金森氏病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含式(I)所示的伊曲康唑或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂，
3.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述药物组合物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、预乳剂、微乳剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂、注射剂。
【技术特征摘要】
1.如式(ⅰ)所示伊曲康唑或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防帕金森氏病药物中的应用，
2.一种药物组合物在制备治疗和/或预防帕金森氏病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含式(i)所示的伊...
【专利技术属性】
技术研发人员：张丹，张崇敬，臧彩霞，雷鹏飞，鲍秀琦，叶子，李芳芳，林浩，宁静文，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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