【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，涉及bmi1抑制剂和myc抑制剂的组合用于治疗癌症的用途。
技术介绍
1、头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,hnscc)起源于口腔、口咽、喉和下咽，是一种高度侵袭性的肿瘤类型。该疾病通常发生在口腔的各个部位，包括舌、口腔底、颊黏膜、牙龈和唇等。hnscc的发生与多种因素相关，包括环境因素、生活习惯以及遗传因素等。由于hnscc的早期症状不明显，常常导致患者在确诊时已处于晚期，严重影响患者的生存质量和预后。
2、目前，hnscc的主要治疗模式包括手术、放疗和化疗。但由于早期症状不明显，许多患者在确诊时已处于晚期。对于局部晚期hnscc，同步放化疗(crt)是主要的治疗手段。然而，即使经过crt治疗，仍有约50％的患者在3年内复发，这表明当前的治疗模式在控制hnscc疾病方面存在局限性。
3、近年来，靶向治疗和免疫治疗在hnscc的治疗中取得了显著进展。例如，针对egfr的西妥昔单抗已经在hnscc的治疗中得到应用；免疫检查点抑制剂(icis)，如pd-1/pd-l1抗体，已经在hnscc的治疗中显示出潜力。然而，免疫治疗的反应率并不是100％，大约70％～90％的rm-hnscc患者可能对icis无反应；而靶向治疗的疗效受到肿瘤异质性和耐药性的限制。这表明需要进一步研究hnscc的疗法以提高治疗效果。
4、肿瘤复发、转移和药物抗性是导致肿瘤患者死亡的主要原因，这可能源于被称为癌症干细胞(cancer stem c
5、利用体内谱系追踪小鼠模型，最新研究表明bmi1+细胞是hnscc中的慢周期cscs，并且与肿瘤复发、转移和药物抗性密切相关。bmi1(blymphoma mo-mlv insertion region1)是多梳基因家族中的核心成员之一，参与调控多种基本细胞生物学过程，包括细胞增殖、凋亡和衰老等。研究表明，bmi1在多种人类恶性肿瘤中呈异常高表达，与肿瘤发生发展、干细胞稳态及患者的不良预后密切相关，被认为是一种新的肿瘤诊断标志物和潜在的治疗靶点。bmi1的小分子抑制剂ptc-209能显著下调hnscc细胞中bmi1蛋白水平的表达，并具有浓度和时间依赖效应，可能是通过转录后抑制和泛素-蛋白酶体降解途径(参见：wang,q.,etal.,pharmacological inhibition of bmi1 by ptc-209impaired tumor growth inhead neck squamous cell carcinoma.cancer cell int,2017.17:p.107.)。ptc-209处理后，hnscc细胞中泛素化组蛋白uh2a显著升高，抑制bmi1转录并导致其下游靶基因p16去抑制(参见：storti,b.,et al.,fluorescence imaging of biochemical relationshipbetween ubiquitinated histone 2a and polycomb complex protein bmi1.biophyschem,2019.253:p.106225.)。ptc-209体外干预可明显抑制细胞增殖，与顺铂和5-fu联用时具有协同抗癌作用。此外，ptc-209可引起细胞周期停滞，促进细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭，降低细胞克隆形成率和肿瘤球形成以及aldh阳性亚群细胞比例。通过在裸鼠皮下注射hnscc细胞构建异位移植瘤模型，观察ptc-209腹腔注射对移植肿瘤生长的影响，结果显示，ptc-209可能通过下调bmi1的表达和抑制细胞增殖，明显抑制头颈鳞癌移植瘤的生长。本申请人的研究显示抗pd1和顺铂的联合治疗作用于hnscc中的bmi1+csc，同时抑制了hnscc的生长。相比之下，bmi1的药理和遗传抑制作用消除了bmi1+cscs并启用了pd1阻断疗法，从而抑制了转移性hnscc，预防hnscc复发。除消除bmi1+csc外，bmi1抑制还通过募集和激活cd8+t细胞来强烈诱导肿瘤细胞内在免疫反应。尽管通过ptc-209消除bmi1+cscs可以限制hnscc的生长和转移，但这并不会导致肿瘤的退缩或根除。
6、v-myc骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物(the v-myc myelocytomatosis viraloncogene homolog)，即myc是一种原癌基因，通过编码一种核磷蛋白影响细胞周期进程、凋亡和转化，同时还具有控制基因表达的转录因子的功能。越来越多的证据表明，myc通过多种机制调控肿瘤形成，并在高达70％的人类癌症中发挥功能作用。多项研究证明myc在肿瘤形成中扮演着重要角色，并被认为是癌症治疗的一个有吸引力的靶点(参见：han,h.,etal.,small-molecule myc inhibitors suppress tumor growth and enhanceimmunotherapy.cancer cell,2019.36(5):p.483-497e15；holmes,a.g.,et al.,a mycinhibitor selectively alters the myc and max cistromes and modulates theepigenomic landscape to regulate target gene expression.sci adv,2022.8(17):p.eabh3635；zhang,y.,et al.,the m(6)a demethylase alkbh5-mediated upregulationof ddit4-as1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresseschemosensitivity by activating the mtor pathway.mol cancer,2022.21(1):p.174.)。最近，本申请人的研究表明myc与hnscc的淋巴结转移和预后不良有关。而myci975是myc的小分子抑制剂，能够破坏myc-max二聚体，促进myc降解并杀灭肿瘤细胞。它通过增强myc在苏氨酸上的磷酸化，增加蛋白酶体介导的myc降解。但目前myci975是否有益于hnscc的治疗并不明确。
7、总之，hnscc的治疗面临多重挑战，包括肿瘤的复发、转移和药物抗性。此外，治疗相关的毒性和副作用也是需要解决的问题。例如，同步放化疗虽然有效，但近期和远期毒性仍然明显，需要寻找新的治疗策略以减少这些副作用。免疫治疗和靶向治疗的治疗效果尚待提升。以上结果提示需要进一步的研究来克服这些挑战。
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【技术保护点】
1.BMI1抑制剂和Myc抑制剂的组合用于制备治疗癌症的药剂的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的BMI1抑制剂为PTC-209。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的Myc抑制剂为MYCi975。
4.根据权利要求1-3之一所述的用途，其特征在于：所述的组合中所述的BMI1抑制剂和所述的Myc抑制剂的质量比为3:5。
5.根据权利要求1-3之一所述的用途，其特征在于：所述的组合为溶液剂。
6.根据权利要求1-3之一所述的用途，其特征在于：所述的组合通过消除肿瘤干细胞制备治疗癌症的药剂。
7.根据权利要求1-3之一所述的用途，其特征在于：所述的癌症为头颈部鳞状细胞癌。
8.根据权利要求1-3之一所述的用途，其特征在于：所述的癌症为口腔鳞状细胞癌。
【技术特征摘要】
1.bmi1抑制剂和myc抑制剂的组合用于制备治疗癌症的药剂的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的bmi1抑制剂为ptc-209。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的myc抑制剂为myci975。
4.根据权利要求1-3之一所述的用途，其特征在于：所述的组合中所述的bmi1抑制剂和所述的myc抑制剂的质量比为3:5...
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