【技术实现步骤摘要】
本申请涉及抗体药物偶联物，其包含相连接的治疗性抗体部分、中间接头部分和细胞毒药物部分。本申请还涉及所述抗体药物偶联物在制备用于预防及治疗癌症的药物中的用途。
技术介绍
1、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，adc)是结合了治疗性抗体的高特异性和细胞毒药物的高杀伤活性的一类药物，其中治疗性抗体部分与细胞毒药物部分通过中间的接头部分连接。目前全球范围内已有至少八款adc药物上市，其中brentuximabvedotin、polatuzumab vedotin与enfortumab vedotin的抗体部分分别针对靶点cd30、cd79b与nectin-4，trastuzumab emtansine与trastuzumab deruxtecan的抗体部分针对her2靶点，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin的抗体部分分别针对cd33和cd22靶点，sacituzumab govitecan的抗体部分针对trop2靶点。作为细胞毒药物部分，brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin与enfortumab vedotin采用作用于微管的奥利斯他汀类(auristatins)毒素分子，trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素类(maytansinoid)毒素分子，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin采用作用于dna的卡奇霉素类(calicheamicin
2、喜树碱(camptothecin，cpt)类似物及衍生物通过结合于拓扑异构酶i而发挥抗肿瘤活性，其对很多肿瘤类型都表现出了显著的活性。为了克服cpt水溶性差的缺陷，有研究人员合成了多种cpt衍生物，其中盐酸伊立替康(cpt-11)为水溶性的前药，已获批用于转移性结直肠癌的治疗。然而cpt-11在体内必须经羧酸酯酶催化后才能转化为其活性形式sn-38(式i)，这一转化效率极低，sn38本身则由于溶解性差而很难成药。依沙替康(式ii)(英文通用名：exatecan)为另一种水溶性的cpt衍生物，曾被尝试开发为抗肿瘤药物，但至2004年已停止开发，其不需要通过利用酶进行活化，另外，与作为伊立替康药效本体的sn-38相比，依沙替康的拓扑异构酶i抑制活性更强。
3、
4、adc类药物结合了细胞毒小分子的高效能和抗体对特定肿瘤细胞的高选择性的双重优点，当前仍然存在开发可以针对更多适应症的高效低毒的adc药物的需求。
技术实现思路
1、在一个方面，本申请提供了含氘代修饰的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具体涉及接头或者细胞毒药物部分的氘代修饰。
2、在一个方面，本申请提供了一种具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab表示抗体部分，l表示接头部分，u表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数。
3、在一个方面，本申请提供了一种具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab(抗体部分)可以特异性结合肿瘤抗原(包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原)，肿瘤抗原可以选自本领域已知的任何肿瘤预防或治疗的靶点，例如可以选自her2、egfr、cd20、cd30、cd33、cd47、cd79b、vegf、vegfr、met、ret、pd-1、pd-l1等。
4、在一些实施方案中，本申请提供了一种具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab(抗体部分)是可以修饰的，例如包括一个或多个氨基酸的改变、增加或减少。
5、在一些实施方案中，本申请提供了一种具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中抗体部分ab是能够特异性结合her2的抗体。
6、在一些实施方案中，本申请提供的通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗体部分ab为曲妥珠单抗，其具有下表s1所示的序列。
7、表s1曲妥珠单抗序列
8、
9、在一些实施方案中，本申请提供的通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗体部分ab为帕妥珠单抗，其具有下表s2所示的序列。
10、表s2帕妥珠单抗序列
11、
12、在一些实施方案中，本申请提供了一种具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中抗体部分ab包含单价且特异性地结合her2表达细胞上的her2的ecd4表位的第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段为包含vh和vl的scfv，所述vh具有k30突变，和/或所述vl具有f53突变。在一些实施方案中，所述vh的序列中的第30位氨基酸从k突变为酸性氨基酸，例如e。在一些实施方案中，所述vl的序列中的第53位氨基酸从f突变为中性氨基酸或碱性氨基酸，例如y、a、r。例如，scfv可包含或者为在seq idno：1所示的氨基酸序列中具有k30突变和/或f53突变的序列。
13、在一个方面，本申请提供了一种具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中抗体部分ab包含单价且特异性地结合her2表达细胞上的her2的ecd4表位的第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段为scfv，所述第一抗原结合片段包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3分别包含seq id nos：27、28和29所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3分别包含seq id nos：30、34和32所示的氨基酸序列；其中seq id no：27所示序列为gfnix2dtyih，x2为k或e；seq id no：34所示序列为sasx1lys，x1为f或y。
14、在一个方面，本申请提供了一种具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中抗体部分ab包含单价且特异性地结合her2表达细胞上的her2的ecd4表位的第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段为scfv，所述第一抗原结合片段包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，所述重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3分别包含seq id nos：43、28和29所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3分别包含seq 本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab表示抗体部分，L表示接头部分，U表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数，其中，U为喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂，并且L部分和/或U部分具有氘代修饰。
2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U选自SN-38、SN-38衍生物、依沙替康或者依沙替康衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述抗体药物偶联物包含以下式V所示的结构：
4.根据权利要求3所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述抗体药物偶联物包含以下式V-1、V-2、V-3或V-4所示的结构：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述抗体药物偶联物包含以下式VI所示的结构：
6.根据权利要求5所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式VI为以下VI-1、VI-2、VI-3或VI-4所示的结构：
<...【技术特征摘要】
1.具有通式ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab表示抗体部分，l表示接头部分，u表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数，其中，u为喜树碱类拓扑异构酶i抑制剂，并且l部分和/或u部分具有氘代修饰。
2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中u选自sn-38、sn-38衍生物、依沙替康或者依沙替康衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述抗体药物偶联物包含以下式v所示的结构：
4.根据权利要求3所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述抗体药物偶联物包含以下式v-1、v-2、v-3或v-4所示的结构：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述抗体药物偶联物包含以下式vi所示的结构：
6.根据权利要求5所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述式vi为以下vi-1、vi-2、vi-3或vi-4所示的结构：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab可以特异性结合肿瘤抗原，所述肿瘤抗原选自her2、egfr、cd20、cd30...
【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，陈天玺，丰巍伟，张兵，唐小齐，徐同杰，王晓金，盛化策，张正平，王华，高勇，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。