【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，涉及药物载体、胶束、抗炎和抗动脉粥样硬化制剂、及其制备方法和用途。
技术介绍
1、动脉粥样硬化是一种慢性的血管炎症疾病。目前，临床上对动脉粥样硬化的治疗，主要包括他汀为代表的降脂治疗，和以阿司匹林为代表的抗血小板治疗。他汀类药物和抗血小板类药物可以有效抑制动脉粥样硬化发展的部分环节，但是无法全面阻止动脉粥样硬化炎症进程。动脉粥样硬化起源于血管内皮损伤，损伤的血管内皮细胞过表达粘附蛋白(包括细胞间粘附因子，血管间粘附因子，选择素、整合素等)以招募血液中的单核细胞。单核细胞在损伤的血管内皮上粘附、滚动并侵入到内膜下，在微环境的刺激下极化成巨噬细胞。巨噬细胞内吞氧化低密度脂蛋白形成泡沫细胞，泡沫细胞产生活性氧(ros)、分泌炎症因子，加重斑块炎症。所以，血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、泡沫细胞均参与了斑块炎症级联反应。
2、为了抑制动脉粥样硬化炎症反应，研究人员对炎症的诸多靶点进行了研究，设计了多种靶向血管炎症的药物递送系统。药物递送系统实际应用中出现的毒副作用、效果不佳，临床使用受到很大的限制。载体材料复杂的分子设计增加了化学结构的不可控性，会导致治疗效果不佳。因此，选择具有治疗活性、生物安全性高的材料，设计简单可行的合成路线并非易事。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种具有抗炎、抗动脉粥样硬化的药物载体和胶束，以及它们的制备方法和用途，所述的药物载体和胶束包含亲水性部分和疏水部分。该药物载体能自组装形成纳米
2、为实现上述目的以及其他目的，本专利技术提供了一种药物载体，其包含：a)亲水部分，所述亲水部分包含亲水性肝素类化合物，和b)疏水部分，所述疏水部分为硫辛酸，所述的亲水性肝素类化合物选自：未分级肝素、低分子量肝素、罗勒多糖、和裙带菜多糖中的一种或多种；所述的亲水性肝素类化合物与所述的硫辛酸，通过以下连接方式相连，所述连接方式选自：酯键、ph敏感的腙键、亚胺键、醇醚键、酶敏感的连接物和活性氧敏感的连接物中的一种或多种。
3、肝素首先从肝脏发现而得名，由葡萄糖胺，l-艾杜糖醛苷、n-乙酰葡萄糖胺和d-葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯，平均分子量为15kda，呈强酸性。亲水性肝素类化合物为肝素的衍生物，具有亲水性。
4、硫辛酸(lipoic acid)，可作为辅酶参与机体内的物质代谢中的酰基转移，能消除导致加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性。
5、作为本专利技术的某些实施方案，所述的亲水性肝素类化合物为低分子量肝素。
6、作为本专利技术的某些实施方案，所述低分子量肝素选自依诺肝素钠、达肝素钠、那曲肝素钠，和帕肝素钠中的一种或多种。
7、作为本专利技术的某些实施方案，所述低分子量肝素选自依诺肝素钠，达肝素钠，和那曲肝素钠中的一种或多种。
8、作为本专利技术的某些实施方案，所述低分子量肝素为依诺肝素钠。
9、作为本专利技术的某些实施方案，所述的亲水性肝素类化合物与所述的硫辛酸，通过以下连接方式相连：酯键、ph敏感的腙键、缩硫酮、草酸酯和二硫键中的一种或多种。
10、作为本专利技术的某些实施方案，所述的亲水性肝素类化合物与所述的硫辛酸，通过酯键直接相连。
11、本专利技术还提供了一种胶束，其包括所述的药物载体和水或药学上可接受的含水介质。
12、胶束是表面活性剂磷脂分子分散在液体中的聚集体(或超分子组装体)，形成胶体悬浮液(也称为相关胶体系统)。水中的典型胶束形成聚集体，其亲水性头部区域与周围溶剂接触，将疏水性单尾区域隔离在胶束中心。这个阶段是由双层中单尾脂质的堆积行为引起的。难以填充双层内部的所有体积，同时通过脂质头基的水合来调节每个头基的面积，这导致了胶束的形成。这种胶束被称为正相胶束(水包油胶束)。反胶束在中心具有头部组，尾部向外延伸(油包水胶束)。胶束大致呈球形。也可呈包括椭圆体、圆柱体和双层等形状。
13、作为本专利技术的某些实施方案，所述含水介质为水溶液。
14、作为本专利技术的某些实施方案，所述含水介质为pbs或生理盐水。
15、作为本专利技术的某些实施方案，所述的胶束的粒径为微米级或纳米级。
16、作为本专利技术的某些实施方案，所述胶束的粒径范围为20nm-200nm。
17、所述胶束的粒径范围选自20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200nm。
18、作为本专利技术的某些实施方案，所述胶束的粒径为140nm±20nm。
19、本专利技术还提供了一种所述的药物载体的制备方法，其中，所述方法包括：(1)用羧基活化剂活化硫辛酸获得活化的硫辛酸，(2)将a)上述(1)中经活化的硫辛酸；与b)亲水性肝素类化合物，在反应溶剂中混合，使a)和b)进行反应生成以下述连接键相连的两亲性共聚物，所述连接键包括：酯键、ph敏感的腙键、亚胺键、醇醚键、酶敏感的连接物和活性氧敏感的连接物中的一种或多种。
20、作为本专利技术的某些实施方案，步骤(1)中，所述的羧基活化剂选自：edc(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、nhs(羟基琥珀酰亚胺)、edc-dmap(4-二甲氨基吡啶)、edc-hobt(1-羟基苯并三氮唑)、dcc(二环己基碳二亚胺)-hobt，和dcc-nhs与dcc-dmap的组合。
21、作为本专利技术的某些实施方案，步骤(1)中，投料摩尔比例为：硫辛酸:活化剂＝1:(1～10)；优选地，所述步骤(1)中所述投料摩尔比例为：硫辛酸:活化剂＝1:2。
22、作为本专利技术的某些实施方案，步骤(1)中，所述活化反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自：水、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺和甲酰胺混合溶剂、二甲基亚砜、二甲基亚砜与n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂、二甲基亚砜和甲酰胺的混合溶剂，以及水和甲酰胺的混合溶剂。
23、作为本专利技术的某些实施方案，所述步骤(1)中活化时间为30min到5h，优选在避光氮气保护条件下活化3-4h。
24、羧基活化剂活化硫辛酸的活化时间选自30min、40min、50min、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h、2.6h、2.7h、2.8h、2.9h、3h、3.1h、3.2h、3.3h、3.4h、3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h、4h、4.1h、4.2h、4.3h、4.4h、4.5h、4.6h、4.7h、4.8h、4.9h、5h。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物载体，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物载体，其中，还包括如下特征的一项或多项：
3.一种胶束，其包括权利要求1～2任一项所述的药物载体和水或药学上可接受的含水介质。
4.如权利要求3所述的胶束，其中，还包括如下特征的任一项或多项：
5.一种权利要求1～2任一项所述的药物载体的制备方法，其中，所述方法包括：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，还包括如下特征的任一项或多项：
7.一种胶束的制备方法，其中，采用如权利要求5～6任一项所述的药物载体的制备方法制备获得胶束，将所述药物载体溶于水或药学上可接受的含水介质；
8.一种抗炎和/或抗动脉粥样硬化的药物制剂，其中，抗炎和/或抗动脉粥样硬化药物以物理或化学方式装载，装载于权利要求1～2任一项所述的药物载体或权利要求3～4任一项所述的胶束的疏水部分和/或亲水部分。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述抗炎和/或抗动脉粥样硬化的药物装载于所述药物载体或胶束的疏水部分，载药方法选自乳化超声旋蒸法、透析法、溶剂注入法、
10.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述抗炎和/或抗动脉粥样硬化的药物装载于所述药物载体或胶束的亲水部分；
11.根据权利要求8～10任一项所述的药物制剂，其中，所述抗炎和/或抗动脉粥样硬化药物包括降胆固醇药物、和/或降甘油三酯药物；优选地，所述抗炎和/或抗动脉粥样硬化药物包括他汀类药物、烟酸类药物、贝特类药物、甾体抗炎药和非甾体抗炎药；
12.一种制备权利要求8～10任一项所述药物制剂的方法，其中，所述方法包括用物理或化学方法将抗炎和/或抗动脉粥样硬化药物装载，装载于权利要求1～2任一项所述的药物载体或权利要求3～4任一项所述的胶束的疏水部分和/或亲水部分。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，抗炎和/或抗动脉粥样硬化的药物(A)装载于所述药物载体或胶束的疏水部分，载药方法选自乳化超声旋蒸法、透析法、溶剂注入法、直接溶解法，和溶剂挥发法中的一种或多种；
14.根据权利要求12所述的方法，其中，抗炎和/或抗动脉粥样硬化的药物(B)装载于所述药物载体或胶束的亲水部分；
15.根据权利要求1或2所述的药物载体、权利要求3或4所述的胶束、或权利要求8～11任一项所述的药物制剂在制备抗炎和/或抗动脉粥样硬化药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种药物载体，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物载体，其中，还包括如下特征的一项或多项：
3.一种胶束，其包括权利要求1～2任一项所述的药物载体和水或药学上可接受的含水介质。
4.如权利要求3所述的胶束，其中，还包括如下特征的任一项或多项：
5.一种权利要求1～2任一项所述的药物载体的制备方法，其中，所述方法包括：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，还包括如下特征的任一项或多项：
7.一种胶束的制备方法，其中，采用如权利要求5～6任一项所述的药物载体的制备方法制备获得胶束，将所述药物载体溶于水或药学上可接受的含水介质；
8.一种抗炎和/或抗动脉粥样硬化的药物制剂，其中，抗炎和/或抗动脉粥样硬化药物以物理或化学方式装载，装载于权利要求1～2任一项所述的药物载体或权利要求3～4任一项所述的胶束的疏水部分和/或亲水部分。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述抗炎和/或抗动脉粥样硬化的药物装载于所述药物载体或胶束的疏水部分，载药方法选自乳化超声旋蒸法、透析法、溶剂注入法、直接溶解法，和溶剂挥发法中的一种或多种；
10.根据权利要求8所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：李朝军，李欣怡，罗向红，张梦娇，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：
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