【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药合成，具体涉及一种乐咳平的制备方法。
技术介绍
1、乐咳平是一种经典的镇咳药物，同时还可用于治疗脑卒中和水肿，乐咳平结构如下：
2、
3、现有技术公开了1,3-二氢-5,7-二甲氧基-3-氧代-1-异苯并呋喃甲酸经过酰氯化后与4-溴-7-甲氧基-1,3-苯并二酮-5-乙胺盐酸盐成酰胺，酰胺环合后在-78℃下还原，还原产物甲基化后氢化脱去溴得到(±)-α-乐咳平，反应路线见路线1。该合成方法采用4-溴-7-甲氧基-1,3-苯并二酮-5-乙胺盐酸盐避免了位置异构体的产生，然而，乐咳平的总收率仅为28.5％。
4、
5、现有技术公开了以香草醛为起始原料，经过溴代、羟基化、环合、henry反应以及还原得到化合物5，制备化合物5时采用大量的四氢铝锂或者剧毒的硼烷；2,3-二甲氧基苯甲酸经过成环，水解以及酰氯化，得到化合物8；将将化合物5游离后滴加至化合物8中进行酰胺化反应，之后再经环合反应、拆分以及甲基化得到乐咳平，反应路线见路线2。然而，该路线反应步骤多，化合物5的总收率为22.5％，化合物8的总收率为43.4％，其酰胺化反应过程中易产生二聚体杂质合物，导致其化合物5与化合物8反应制备乐咳平的总收率为9.4％，整个合成路线的乐咳平总收率仅为0.92％。
6、
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种乐咳平的制备方法。本专利技术提供的制备方法，乐咳平的总收率高。
2、为了实现上述专利技术
3、本专利技术提供了一种乐咳平的制备方法，包括以下步骤：
4、将化合物sm-1与化合物sm-2进行酰胺化反应，得到化合物zjt-1；
5、将所述化合物zjt-1进行环合-还原反应，得到化合物zjt-2；
6、将所述化合物zjt-2在有机溶剂条件下进行手性分离反应，得到化合物zjt-3；所述有机溶剂包括溶剂a和溶剂b中的至少一种；所述溶剂a包括醇类溶剂、酯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；所述溶剂b包括烷烃类溶剂；
7、将所述化合物zjt-3在甲基化试剂条件下进行甲基化反应，得到乐咳平；
8、
9、优选地，当所述酰胺化反在有酸胺缩合剂条件下进行时：
10、所述化合物sm-1和化合物sm-2的摩尔比为1：0.7～2；
11、所述酰胺化反应采用的有机溶剂包括酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、卤代烷烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
12、所述酸胺缩合剂包括1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、羰基二咪唑和六氟磷酸2-(1h-[7]苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、4-n,n-二甲基吡啶、三乙胺、1-羟基苯并三氮唑、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐、o-(6-氯-1h-苯并三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐、o-(四氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐、o-(四氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯)和o-(四氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐中的一种或多种；所述化合物sm-1和酸胺缩合剂的摩尔比为1：0.8～6；
13、所述酰胺化反应的温度为-10～80℃，时间为1～24h。
14、优选地，当所述酰胺化反应在无酸胺缩合剂条件下进行时：
15、所述化合物sm-1和化合物sm-2的摩尔比为1：0.7～3；
16、所述酰胺化反应在有机溶剂或无溶剂条件下进行，所述有机溶剂包括苯类溶剂、烷烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
17、所述酰胺化反应的温度为60～190℃，压力为-1～0mpa，时间为0.5～12h。
18、优选地，所述将所述化合物zjt-1进行环合-还原反应包括：将所述化合物zjt-1在环合催化剂条件下进行环合反应，然后在还原催化剂和还原剂条件下进行还原反应。
19、优选地，所述环合催化剂包括三氯氧磷、五氧化二磷、三氯化磷、五氯化磷和氯化亚砜中的一种或多种；所述化合物zjt-1和环合催化剂的质量比为1：0.5～20；
20、所述环合反应的温度为5～150℃，时间为4～12h；
21、所述环合反应在有机溶剂或无溶剂条件下进行，所述有机溶剂包括苯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。
22、优选地，所述还原催化剂包括钯系催化剂、镍系催化剂、钴系催化剂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰基硼氢化钠中的一种或多种；所述化合物zjt-1和还原催化剂的质量比为1：0.01～1；
23、所述还原剂包括氢气和固体还原剂；所述氢气的压力为1～5mpa；所述固体还原剂包括硼氢化物；所述化合物zjt-1和固体还原剂的摩尔比为1：0.5～6；
24、所述还原反应的温度为5～150℃，时间为8～80h；
25、所述还原反应在有机溶剂条件下进行，所述有机溶剂包括醇类溶剂。
26、优选地，所述手性分离反应在有或无拆分剂条件下进行；
27、所述拆分剂包括d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石、扁桃酸、甘氨酸和苹果酸中的一种或多种；
28、所述化合物zjt-2和拆分剂的质量比为1：0.2～3。
29、优选地，所述手性分离反应的温度为80～85℃，时间为0.5～12h。
30、优选地，所述甲基化试剂包括碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种或多种；
31、所述化合物zjt-3和甲基化试剂的摩尔比为1：0.5～2。
32、优选地，所述甲基化反应在碱试剂条件下进行，所述碱试剂包括碳酸盐和氢氧化物中的至少一种；所述化合物zjt-3和碱试剂的摩尔比为1：0.5～3；
33、所述甲基化反应在溶剂条件下进行，所述溶剂包括酰胺类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；
34、所述甲基化反应的温度为0～90℃，时间为0.5～6h。
35、本专利技术提供了一种乐咳平的制备方法，以化合物sm-1和化合物sm-2为初始原料，经酰胺化反应、环合-还原反应、手性分离反应和甲基化反应即可制备得到乐咳平。本专利技术将环合和还原连续反应，简化了操作流程，同时提高了化合物zjt-2的收率。本专利技术在醇类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种的特定有机溶剂条件下进行手性分离反应，获得的化合物zjt-3收率高且手性纯度高。本申请在甲基化试剂条件下进行甲基化反应，能够降低酯水解的可能性，提高了乐咳平的总收率。本专利技术提供的制备方法，乐咳平的总收率高，纯度高，原料安全无毒，步骤简单，操作简单，适宜工业化生产，生产成本低，适宜工业化生产。如实施例测试结果所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种乐咳平的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述酰胺化反在有酸胺缩合剂条件下进行时：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述酰胺化反应在无酸胺缩合剂条件下进行时：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述将所述化合物ZJT-1进行环合-还原反应包括：将所述化合物ZJT-1在环合催化剂条件下进行环合反应，然后在还原催化剂和还原剂条件下进行还原反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述环合催化剂包括三氯氧磷、五氧化二磷、三氯化磷、五氯化磷和氯化亚砜中的一种或多种；所述化合物ZJT-1和环合催化剂的质量比为1：0.5～20；
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述还原催化剂包括钯系催化剂、镍系催化剂、钴系催化剂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰基硼氢化钠中的一种或多种；所述化合物ZJT-1和固体还原催化剂的质量比为1：0.01～1；
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性分离反应在有或无拆分剂条
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述手性分离反应的温度为80～85℃，时间为0.5～12h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂包括碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种或多种；
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应在碱试剂条件下进行，所述碱试剂包括碳酸盐和氢氧化物中的至少一种；所述化合物ZJT-3和碱试剂的摩尔比为1：0.5～3；
...【技术特征摘要】
1.一种乐咳平的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述酰胺化反在有酸胺缩合剂条件下进行时：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述酰胺化反应在无酸胺缩合剂条件下进行时：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述将所述化合物zjt-1进行环合-还原反应包括：将所述化合物zjt-1在环合催化剂条件下进行环合反应，然后在还原催化剂和还原剂条件下进行还原反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述环合催化剂包括三氯氧磷、五氧化二磷、三氯化磷、五氯化磷和氯化亚砜中的一种或多种；所述化合物zjt-1和环合催化剂的质量比为1：0.5～20；
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述还原催化剂包...
【专利技术属性】
技术研发人员：史卫明，史定成，
申请(专利权)人：安徽诺尔康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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