一种核酸适配体药物偶联物、药物组合物及其用途制造技术

技术编号：44966970 阅读：10 留言：0更新日期：2025-04-12 01:39

本发明专利技术属于药物领域，公开了一种核酸适配体药物偶联物、药物组合物及其用途。核酸适配体药物偶联物包括依次连接的靶向肝细胞生长因子受体的核酸适配体、连接基团和药物分子基团，连接基团如式(I)所示：‑L<subgt;3</subgt;‑(L<subgt;2</subgt;)<subgt;x</subgt;‑L<subgt;1</subgt;‑，x取0或1；(I)，L<subgt;1</subgt;选自：马来酰亚胺残基，L<subgt;2</subgt;选自缬氨酸‑瓜氨酸残基等二肽类残基或甘氨酸‑甘氨酸‑苯丙氨酸‑甘氨酸残基等四肽类残基，L<subgt;3</subgt;选自羧基残基、羧乙基残基等。药物分子基团选自：具有与L<subgt;3</subgt;连接的修饰残基的药物分子基团。本发明专利技术的核酸适配体药物偶联物稳定性较好，靶向性较好、可以特异性地抑制c‑Met阳性细胞系的增殖。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及核酸适配体药物偶联物领域，具体涉及一种核酸适配体药物偶联物及其应用。

技术介绍

1、c-met(cellular-mesenchymal epithelial transition factor)是一个原癌基因(edakμni g,sasatomi e,satoh t,et al.expression of the hepatocyte growthfactor/c-met pathway is increased at the cancer front in breast carcinoma.[j].pathology international,2010,51(3):172-178)，位于人类第7号染色体长臂(7q31)，大小超过120kb，编码分子量约150kda的c-met蛋白前体，c-met蛋白前体经局部糖基化生成一个170kda的糖蛋白，该糖蛋白进一步剪切为两个亚基，分子量分别为50kda和亚基140kda，以二硫键相连，形成成熟的c-met蛋白受体。c-met蛋白受体转录翻译后产物为肝细胞生长因子受体，同hgf(hepatocyte growth factor receptor)一致，其前体为一条单链，经各种修饰后断裂成α链和β链，由二硫键连接。c-met蛋白受体在细胞上主要分为胞内和胞外两部分，关于β链的胞外区包括sd(sema domain)区、psid(plexin-semaphorin-integrin)区以及iptd(immμnoglobulin-like regions in plexin

2、c-met是hgf受体蛋白，当hgf与c-met结合后导致c-met的结构发生改变，激活胞内的蛋白酪氨酸激酶，从而导致自身结构的磷酸化，主要磷酸化try1235以及try1234位点，c-met激活后，导致位于β链末端的try1349和try1356的磷酸化。当hgf与c-met结合后引发多条信号通路的发生：其一，ras-rac信号通路导致细胞骨架的运动。其二，ras-mapk级联反应促进细胞的分裂与分化；其三，pi3k-fak信号通路促进细胞的迁移以及侵袭；其四，pi3k-akt信号通路促进细胞的存活。综上所述，hgf/c-met信号通路促进了肿瘤细胞的生长以及迁移。

3、在体内，c-met是一种细胞膜上的络氨酸激酶受体，在多种肿瘤中有异常过量的表达，是肿瘤治疗的重要靶点之一。在肺癌、胃癌、头颈鳞癌、下咽癌、肾细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、非小细胞癌中均有表达，c-met在肿瘤细胞中的高表达和在正常细胞中的低表达，使得c-met成为靶向治疗的优良靶标。

4、目前处于研究或临床阶段的靶向c-met的生物药以单克隆抗体、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，adc)类药物为主。不过，鉴于c-met信号通路的复杂性等多种原因，此前多个c-met特异性靶向抑制剂的临床试验均以失败而结束，行业内的制药公司转而开发c-met单抗的改良型药物，这类抗体偶联药物融合了c-met抗体的特异性识别和小分子毒素的杀伤作用，在高效靶向的同时发挥肿瘤杀伤作用，但抗体偶联药物存在抗体的分子量大、组织穿透性差、批间差异大、存在免疫原性、制备成本高等缺陷。

5、鉴于此，亟需提供一种新型的治疗药物。本专利提供一种核酸适配体药物偶联物，其不仅具有较高的活性和靶向性，并且具有较小的细胞毒性，具有精准的药物释放功能。

6、核酸适配体药物偶联物(aptamer-drug conjugate，apdc)是一种通过化学连接基团(linker)将具有生物活性的药物(drug)和核酸适配体(aptamer)连接起来的一类生物药。核酸适配体药物偶联物，类似于抗体-药物偶联物，将小分子抗肿瘤药物带到肿瘤部位，实现靶向治疗。与常用的靶向分子抗体相比，核酸适配体具有更多的优越性，如不受免疫条件和免疫原性限制，可体外人工合成，制备简单快捷，变性与复性可逆，可修饰并易于长期保存和室温运输等。更重要的是，核酸适配体的靶分子更为广泛，可以是蛋白质、核酸、小肽、氨基酸、有机物甚至金属离子等。核酸适配体还具有以下优势，如：化学性质稳定、至今未见报道存在免疫原性或毒性、亲和力高、特异性强、易于进行改造修饰。这些特性使得核酸适配体在生物医药研究领域得到广泛应用，成为不可缺少的有力工具。

技术实现思路

1、本专利技术提供了一种靶向肝细胞生长因子受体(c-met)的核酸适配体药物偶联物及其制备方法和应用。本专利技术还提供了包含上述核酸适配体药物偶联物(apdc)药物组合物以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。

2、本专利技术的实施例中，提供了一种靶向肝细胞生长因子受体(c-met)的核酸适配体药物偶联物，核酸适配体药物偶联物包括核酸适配体(aptamer)和药物分子基团(drug)和连接基团(linker)三部分。核酸适配体靶向c-met高表达肿瘤细胞，核酸适配体与药物分子基团之间通过连接基团连接。连接基团如式(i)所示：

3、-l3-(l2)x-l1-，x取0或1；(i)

4、其中，l1与核酸适配体连接，l3与药物分子基团连接，x取1时l2的两端分别与l1、l3连接。

5、l1选自,a、b取0或正整数，a和b不同时取0；此通式代表连接基团的l1部分的组成，不代表固定排列顺序。例如，“-ch2ch2o-”和“-ch2-”之间可以互换位置。再例如，“-ch2ch2o-”中的o可以在“-ch2ch2o-”内更换连接的碳原子的位置。

6、优选的a，b取0或1-20的正整数。

7、优选的，马来酰亚胺残基选自

8、l2选自，

9、二肽类：缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)残基、缬氨酸-丙氨酸(val-ala)残基、缬氨酸-赖氨酸(val-lys)残基、缬氨酸-精氨酸(val-arg)残基、苯丙氨酸-赖氨酸(phe-lys)残基、环丁烷-1，1-二甲酰胺-瓜氨酸(cbu-cit)残基；

10、四肽类：甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(ggfg)残基；

11、4-(n-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯(mcc)残基、n-琥珀酰亚胺基-4-(n-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸(smcc)残基、二甲基乙二胺(dmed)残基、对氨基苄醇残基(pab)、对氨基苄氧羰基残基(pabc)等或上述各残基的组合物，如lys-smcc等；或者其组合。

12、优选的，l2选自val-cit残基、val-ala残基、val-lys残基、val-arg残基、phe-lys残基、ggfg残基、mmc残基、smcc残基或上述各残基的组合物；

13、优选的，l2选自val-cit残基、val-ala残基、val-lys残基、ggfg残本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种核酸适配体药物偶联物，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

6.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

7.根据权利要求6所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

8.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

9.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

10.根据权利要求1所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

11.根据权利要求10所述的核酸适配体药物偶联物，其特征在于，

12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的核酸适配体药物偶联物以及可药用载体。

13.权利要求1-11中任一项所述的核酸适配体药物偶联物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，

15.具有权利要求10中所述的通式II结构的立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】