【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种靶向cldn18.2的抗体偶联药物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，简称adc)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。adc与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
2、adc包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在adc在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于adc的毒素分为微管类抑制剂(microtubuleinhibitors)，dna损伤剂(dna damaging agents)，rna聚合酶抑制剂(rna polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的adc所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(dolastatin-based)设计的化合物，比如mmae、mmae和mmad，以及基于美登素(maytansine-based)设计的化合物，比如dm1和dm4。连接子方面，主要应用的为可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(valine-citriline)和环己基甲酸(mcc)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
3、传统的adc利用抗体赖氨酸的
4、基于上述内容，亟需获得一种可以提高adc药物的均一性，可以提高抗体的稳定性，提高linker的酶特异性裂解，减小adc的毒副作用的抗体偶联药物。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种靶向cldn18.2的抗体偶联药物及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，本专利技术通过k-lock连接子将duo-5定点偶联到抗体上，可以提高adc药物的均一性，可以提高抗体的稳定性，提高linker的酶特异性裂解，减小adc的毒副作用。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
3、本专利技术提供一种抗体偶联药物h1d6-ldn1001，所述抗体偶联药物h1d6-ldn1001由抗体偶联药物中间体ldn1001与抗体h1d6偶联得到。
4、进一步的，所述抗体偶联药物中间体ldn1001的化学结构式为：
5、
6、本专利技术还提供了一种所述的抗体偶联药物h1d6-ldn1001的制备方法，包括以下步骤：
7、(1)将抗体h1d6置换到实验所需缓冲液中得到抗体溶液，在抗体溶液中加入lnd1001混匀后搅拌反应；
8、(2)随后向体系中加入his缓冲液，继续搅拌，然后用含有20％pg的his缓冲液洗滤两次，最后用his缓冲液洗滤，除去过量小分子和有机溶剂，即得所述抗体偶联药物h1d6-ldn1001。
9、进一步的，在步骤(1)中，所述实验所需缓冲液为含有5mm pb，5mm edta，ph7.2的缓冲液。
10、进一步的，在步骤(1)中，所述抗体溶液的参数为7.56mg/ml，3ml。
11、进一步的，在步骤(1)中，所述lnd1001的参数为5mm，dma，6eq。
12、进一步的，在步骤(2)中，所述his缓冲液的参数为20mm，ph6.0。
13、本专利技术还提供了一种所述的抗体偶联药物h1d6-ldn1001在制备靶向治疗肿瘤的药物中的应用。
14、本专利技术公开了以下技术效果：
15、本专利技术利用所制得的新的抗体偶联药物中间体lnd1001(k-lock-vc-duo-5)，通过k-lock连接子将duo-5定点偶联到抗体上，可以提高adc药物的均一性，可以提高抗体的稳定性，提高linker的酶特异性裂解，减小adc的毒副作用。经过验证后发现利用上述抗体偶联药物中间体lnd1001与抗体h1d6偶联后具有良好的肿瘤靶向能力及良好的抗肿瘤活性。
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1.一种抗体偶联药物h1D6-LDN1001，其特征在于，所述抗体偶联药物h1D6-LDN1001由抗体偶联药物中间体LDN1001与抗体h1D6偶联得到。
2.如权利要求1所述的抗体偶联药物h1D6-LDN1001，其特征在于，所述抗体偶联药物中间体LDN1001的化学结构式为：
3.如权利要求1-2任一项所述的抗体偶联药物h1D6-LDN1001的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述实验所需缓冲液为含有5mM PB，5mM EDTA，pH7.2的缓冲液。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述抗体溶液的参数为7.56mg/mL，3mL。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述LND1001的参数为5mM，DMA，6eq。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述His缓冲液的参数为20mM，pH6.0。
8.如权利要求1所述的抗体偶联药物h1D6
...【技术特征摘要】
1.一种抗体偶联药物h1d6-ldn1001，其特征在于，所述抗体偶联药物h1d6-ldn1001由抗体偶联药物中间体ldn1001与抗体h1d6偶联得到。
2.如权利要求1所述的抗体偶联药物h1d6-ldn1001，其特征在于，所述抗体偶联药物中间体ldn1001的化学结构式为：
3.如权利要求1-2任一项所述的抗体偶联药物h1d6-ldn1001的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述实验所需缓冲液为含有5mm ...
【专利技术属性】
技术研发人员：弓建华，郑艳波，高伶俐，许喆，魏菡锐，张均怡，郑毅佳，王威威，陈雨，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：
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