本发明专利技术的化合物是可用作葡糖激酶激活剂的式（Ⅰ）的２，２，２－三取代乙酰胺衍生物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物、可药用的盐，以及前述物质的制剂。本发明专利技术中还描述了这些物质的制备方法。本发明专利技术还描述了表征部分葡糖激酶激活剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用的制作方法
本公开涉及一系列2,2,2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的多晶型 物、立体异构体、前体药物、溶剂合物、可药用的盐及其制剂。本公 开还涉及2,2，2-三取代的乙酰胺衍生物的制备方法以及它们的葡糖激 酶激活效果，它们对于其中激活葡糖激酶将是有益的疾病和/或疾病状 况的预防、处理、治疗、发展的控制或辅助治疗是有益的，例如糖尿 病、血脂异常、代谢综合征和/或与糖尿病有关的并发症包括视网膜病、 肾病、神经病、缺血性心脏病、动乐;M更化、p-细胞功能紊乱，以及它们 作为用于肥胖症的治疗剂和/或预防剂。本公开还涉及鉴别作为部分GK激活剂的化合物的方法。此外还 涉及具有通过该方法鉴别的部分葡糖激酶活性的化合物，这些化合物 可用于治疗哺乳动物的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢 综合征等，并且具有最小低血糖可能性。
技术介绍
糖尿病是以复发性或持久性高血糖症(高血糖)和其他体症为特征 的代谢紊乱，有别于单一疾病或状况。葡萄糖水平异常会导致严重长 期并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、(数种类 型的)神经损伤、微血管损害和肥胖症。1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，其特征为丧失了 胰岛胰腺的产生胰岛素的|3-细胞，导致胰岛素缺乏。2型糖尿病以前称 为成人发病型糖尿病、成熟期发病型型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿 病(NIDDM)，该病是由于增多的肝脏葡萄糖输出、有缺陷的胰岛素分 泌和胰岛素抵抗或降低的胰岛素敏感度(对胰岛素的有缺陷的组织应答) 的组合所导致。慢性血糖升高导致血管受损。在糖尿病中，由此产生的问题分为20"微血管病变，，(由于小血管受损导致)和"大血管病变，，(由于动脉受损导 致)。纟效血管病变的实例包括糖尿病性-现网膜病变、神经病和肾病，而 大血管病变的实例包括冠心病、中风、周围血管病变和糖尿病性肌坏 死。糖尿病性视网膜病变的特征是视网膜中弱血管的增长以及黄斑水 肺(黄斑的肿胀)，可导致严重的视力减退或失明。视网膜损伤(源自微 血管病)是美国非老年人失明的最常见的原因。糖尿病性神经病的特征 是下肢中的神经功能受损。糖尿病性神经病与受损的血管结合起来会 导致糖尿病足。糖尿病性神经病的其他存在形式可以为单神经炎或自 主神经病。糖尿病肾病的特点是肾脏受损，导致慢性肾功能衰竭，最 终需要透析。糖尿病是世界范围内成人肾功能衰竭的最常见的原因。 高糖饮食(也就是，由提供高餐后血糖的膳食构成的饮食)已知是造成肥 胖症发展的致病因素之一。葡糖激酶(GK)也称为己糖激酶IV或D，是称为己^T唐激酶的四个葡 萄糖磷酸酶之一，这些酶用于在脊推动物组织中催化醣酵解的第一步， 将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖(G6P)。 GK发挥双重作用功效，在胰腺 和肝脏中具有独特功能；(a)在产生胰岛素的胰腺P-细胞中作为分子葡 萄糖传感器，和(b)作为高容量酶处理步骤，引发糖原形式的葡萄糖在 肝脏中的存储和高血糖症时的葡萄糖的摄取。因此，GK在葡萄糖的动 态平衡中通过使肝脏中的葡萄糖磷酸化，并调节胰腺中的胰岛素分泌 起到至关重要的作用(Postic, C.等(1999)J 5/。/. C/ em. 274: 305-315)。 GK还可用作胃肠道中的其他内分泌细胞和包括下丘脑中特定细月包的 各种不同脑细胞中的传感器(Jetton， T. A,等(1994) 乂 CTzem. 269:3641-3654)。人血浆中的葡萄糖的生理浓度在禁食条件下大约为5.5 mM，在进 食状态下升至约12 mM。该浓度取决于GK的活性并由其维持，该物 质感知葡萄糖并控制关键细胞类型中的代谢通量。GK活性为其最大速 度或V薩的一半时的葡萄糖的浓度定义为其S。.s。对于葡萄糖的GK的 So.5位于葡萄糖的生理浓度范围的一半，大约为8 mM，允许该酶用作 对于葡萄糖的动态平衡至关重要的分子葡萄糖传感器。GK的有限组织 分布和独特的动力学特性允许其在胰腺(3-细胞胰岛素分泌和肝葡萄糖利用中扮演重要角色。GK与其他的哺乳动物己糖激酶家族成员的不同 之处在于其相对于葡萄糖的独特的反曲(sigmoidal)动力学、位于葡萄糖生理浓度范围内的较高的So,5(其他三个哺乳动物己糖激酶具有的S0.5 值小于0.5 mM)、缺乏通过G6P的产物抑制及其在被认为对不断变化 的血糖水平做出反应的细胞类型中的组织分布。已经观察到在肝脏中调节GK和在胰腺中调节GK存在组织特异 性差异。在肝脏中，GK受到葡糖激酶调节蛋白(GKRP)的别构抑制， 导致其在核中游离，且随后免于蛋白降解。这种抑制作用通过高葡萄 糖浓度和果糖l-磷酸盐反转，并通过6-磷酸果糖加强。在胰腺P-细胞 中，GK表达被视为结构性的。此外还已知GK可在下丘脑中表达，此 处其可对进食行为产生影响，以及在肠内表达，此处其有助于诸如胰 高血糖素样多肽(GLP-1)等肠促胰素的分泌。鉴于GK作为分子葡萄糖传感器的作用，则GK突变对于葡萄糖 的动态平衡具有深刻影响并不令人惊讶。已经识别的人类中的大约 2000GK突变导致葡萄糖介导的胰岛素分泌受损，以及2型青年发病的 成人型糖尿病(MODY-2)。这些突变中的一部分造成肝糖原的累积减 少，而其他的则通过Pl^f氐酶的稳定性或通过降^f氐其Vmax而使得GK的 活性下降。导致GK激活的突变涉及婴儿持续性高胰岛素性低血糖症 (PHHI)的发作。不同于酶的底物结合位的区域中的点突变(例如V62M、 D158A、 Y214A、 V455M和F456V)导致GK的活性突变(Glaser， B.等 (1998) TV. ￡"g/. / 338: 226-230; Gloyn, A. L. (2003)//wm. Mwtof. 22: 353-362; Gloyn, A, L.等(2003)Z)/a&tes 52: 2433-2440)。这些观测结果 强调了 GK活性可通过变构调制进行调节。小鼠中GK的纯合敲除导致严重的糖尿病和死亡，而杂合缺失导 致温和型糖尿病，降低了肝脏葡萄糖的摄取，损害了葡萄糖应答的胰 岛素分泌。相反地，GK在肥胖引发的糖尿病和非糖尿病小鼠中的过度 表达提高了葡萄糖耐量。肝脏中过表达GK的转基因小鼠显示出禁食 GK活性的适度增大(20。/。)，这与较低的空腹血糖和胰岛素相关，而且 还提高了葡萄糖耐量(Hariharan， N.等(1997) Z^a6"a 46: 11-16)。GK的酶特性可根据其速度(即，将葡萄糖转化为G6P的速率)及其 对于葡萄糖的So.s(即，GK以其最大速度一半将葡萄糖转化为G6P时的表观葡萄糖浓度)来描述。人的对于葡萄糖的GK的So.5在酶基测试 中大约为8mM。通过降低对于葡萄糖的GK的Sa5、增大其Vmax，或 者通过组合两种作用，GKA促使利用GK使葡萄糖更多的转换为G6P, 并且可以潜在地降低血糖浓度至低血糖水平。一些专利申请和出版物描述了变构调制GK活性的小分子葡糖激 酶激活剂的发现(Kamata， K.等(2004) 5^mc&m 12: 429-438 ; WO 2003/055482 Al; WO 2005/本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用作葡糖激酶激活剂的式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其中， 环Ａ选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，其中所述基团任选地为部分饱和或者完全饱和的； 其中所 述环Ａ另外取代有０～４个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基或全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［６］、－ＳＲ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＯＳ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］（ＣＯ）ＯＲ↑［６］、－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（ＮＲ↑［６］）Ｒ↑［７］、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等；这些取代基还任选地取代有常见取代基； ｐ＝０～２；ｎ＝０～４； Ｒ ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，这些基团还取代有常见取代基； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自氢、氟、ＯＲ↑［６］、烷基、全氟烷基； Ｘ选自Ｏ、ＮＲ↑［６］和Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］， 其中Ｒ↑［６］如上所述；ｐ＝０～２； 条件是，Ｘ不与来自环Ａ的另一个杂原子连接； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氟、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环 基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合在一起以形成３～７元环； 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］取代有０～４个取代基，所述取代基选自卤素、腈基团、硝基、氧代、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［６］、－ＳＲ↑［６ ］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＯＳ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］；－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］（ＣＯ）ＯＲ↑［６］、－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡西姆A穆克蒂亚，德布内思布尼亚，巴维施戴夫，戈宾德S卡普科蒂，萨杰伊巴苏，阿尼塔丘格，塞达萨德，温卡塔P帕尔，
申请(专利权)人：艾德维纳斯医疗私人有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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