【技术实现步骤摘要】
本申请属于医药，尤其涉及一种生长抑素受体结合肽偶联tlr激动剂的多肽偶联药物及其制备方法。
技术介绍
1、toll样受体(toll-like receptors，tlr)是天然免疫系统监视与识别各种不同的病原体相关分子模式(pamp)，在免疫细胞谱中广泛表达，参与非特异性免疫和介导特异免疫，是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。目前在哺乳动物中鉴定出13个tlr(即tlr1-tlr13)，包括人类的tlr1-tlr11，小鼠的tlr1-tlr9和tlr11-tlr13。激活tlr可以诱导myd88或trif依赖的信号通路，激活nf-κb，诱导细胞因子和趋化因子分泌，激活先天免疫反应和介导获得性免疫反应的激活，可以作为免疫佐剂用于抗肿瘤和感染性疾病。
2、tlr激动剂包括咪唑喹啉胺类化合物，如咪唑莫特(r837)、雷西莫特(r848)等。例如r848是tlr7和tlr8的双激动剂(即tlr7/8激动剂)，它被制成局部凝胶用于治疗由单纯疱疹病毒和皮肤t细胞淋巴瘤引起的皮损，并作为一种佐剂来提高疫苗的有效性，可以通过对肿瘤相关巨噬细胞的免疫刺激产生对肿瘤有效的免疫治疗。虽然tlr7/8激动剂是局部抗肿瘤治疗的有效佐剂，但是tlr7/8激动剂作为小分子佐剂不具有特异的靶向性，半衰期短，静脉注射可导致全身免疫系统亢进，进而产生细胞因子释放综合征(crs)，难以在体内耐受。因此，tlr7/8激动剂的严重毒副作用仍然是当前临床应用面临的重要问题。
3、生长抑素(sst)是一种存在于胃肠道神经系统中的神经肽激素。奥曲肽是生长
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种生长抑素受体结合肽偶联tlr激动剂的多肽偶联药物及其制备方法，旨在解决如何提高tlr7/8激动剂的靶向性并降低其副作用的技术问题。
2、为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
3、第一方面，本申请提供一种生长抑素受体结合肽偶联tlr激动剂的多肽偶联药物，所述多肽偶联药物包括如下式i-1和式i-2中的至少一种化合物或其可药用盐：
4、
5、其中，r1、r2、r3、r4独立选自氢、c1-10烷基、c1-10烷氧基中的至少一种，n＝1-48，x为奥曲肽。
6、第二方面，本申请提供一种上述生长抑素受体结合肽偶联tlr激动剂的多肽偶联药物的制备方法，包括：
7、
8、提供化合物a或化合物b；其中，所述化合物a中的r1、r2、r3、r4独立选自氢、c1-10烷基、c1-10烷氧基中的至少一种；
9、按照由多肽的c端至n端顺序合成奥曲肽对应的树脂直链肽；
10、将所述奥曲肽对应的树脂直链肽n端连接聚乙二醇，然后与所述化合物a或所述化合物b进行缩合反应得到中间体；
11、从树脂上切割所述中间体，然后进行氧化反应得到式i-1所示的化合物或式i-2所示的化合物。
12、第三方面，本申请提供一种应用，即本申请的多肽偶联药物和/或本申请的制备方法制得的多肽偶联药物在制备抗肿瘤药物或免疫刺激佐剂中的应用。
13、第四方面，本申请提供一种药物组合物，包括本申请的多肽偶联药物和/或本申请的制备方法制得的多肽偶联药物。
14、本申请第一方面提供的生长抑素受体结合肽偶联tlr激动剂的多肽偶联药物，利用特定的连接子将tlr7/8激动剂的硫甲基化衍生物(cas登录号为1258457-59-8，称作78a1)和生长抑素受体结合肽即奥曲肽连接，该多肽偶联药物能将小分子78a1递送至肿瘤部位，静脉注射后血液中的炎性因子水平可以显著降低，安全性得到了明显提升。因此，本申请实施例多肽偶联药物不仅具有肿瘤组织靶向性，而且可激活瘤组织内细胞质内体上的tlr7和tlr8受体，发挥抗肿瘤的免疫刺激效果，同时具有更低的血液及非特异器官免疫毒性。
15、本申请第二方面提供的制备方法，以化合物a或化合物b，奥曲肽对应的树脂直链肽，聚乙二醇为原料，将奥曲肽对应的树脂直链肽n端连接聚乙二醇，然后与化合物a或化合物b进行缩合反应，后续进一步从树脂上切割和氧化处理，可以得到式i-1或式i-2所示的化合物。本申请的制备方法收率高，副产物少，而且制备得到的多肽偶联药物不仅具有肿瘤组织靶向性，而且可激活瘤组织内细胞质内体上的tlr7和tlr8受体，发挥抗肿瘤的免疫刺激效果，同时具有更低的血液及非特异器官免疫毒性。
16、本申请第三方面提供的应用是基于本申请特有的多肽偶联药物上述优点，因此本申请的多肽偶联药物可以用于制备抗肿瘤药物以及免疫刺激佐剂。
17、本申请第四方面提供的药物组合物包括本申请特有的多肽偶联药物，该药物组合物在具有抗肿瘤活性的基础上，可以减少对正常组织及血液中免疫细胞的作用，从而降低了血浆中炎症细胞因子的表达，这样可以起到抗肿瘤效果的同时还可以有效降低全身免疫毒性。
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1.一种生长抑素受体结合肽偶联TLR激动剂的多肽偶联药物，其特征在于，所述多肽偶联药物包括如下式I-1和式I-2中的至少一种化合物或其可药用盐：
2.如权利要求1所述的多肽偶联药物，其特征在于，R1、R2、R3、R4独立选自氢和C1-5烷基中的至少一种。
3.如权利要求1所述的多肽偶联药物，其特征在于，n＝10-36。
4.如权利要求1-3任一项所述的多肽偶联药物，其特征在于，式I-1中：R1、R2、R3、R4均为氢，n＝12；或者，R1、R2、R3、R4均为氢，n＝24；或者，R1和R2为氢，R3和R4为甲基，n＝24；或者，R1、R2、R3、R4均为甲基，n＝24；
5.一种如权利要求1-4任一项所述的多肽偶联药物的制备方法，其特征在于，包括：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述奥曲肽对应的树脂直链肽N端连接聚乙二醇的步骤包括：将所述奥曲肽对应的树脂直链肽N端与Fmoc-NH-PEG-COOH进行脱水缩合反应，然后脱胺基保护。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化处理包
8.如权利要求1-4任一项所述的多肽偶联药物和/或权利要求5-7任一项所述的制备方法制得的多肽偶联药物在制备抗肿瘤药物或免疫刺激佐剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物针对的肿瘤包括胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和前列腺癌中的至少一种。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-4任一项所述的多肽偶联药物和/或权利要求5-7任一项所述的制备方法制得的多肽偶联药物。
...【技术特征摘要】
1.一种生长抑素受体结合肽偶联tlr激动剂的多肽偶联药物，其特征在于，所述多肽偶联药物包括如下式i-1和式i-2中的至少一种化合物或其可药用盐：
2.如权利要求1所述的多肽偶联药物，其特征在于，r1、r2、r3、r4独立选自氢和c1-5烷基中的至少一种。
3.如权利要求1所述的多肽偶联药物，其特征在于，n＝10-36。
4.如权利要求1-3任一项所述的多肽偶联药物，其特征在于，式i-1中：r1、r2、r3、r4均为氢，n＝12；或者，r1、r2、r3、r4均为氢，n＝24；或者，r1和r2为氢，r3和r4为甲基，n＝24；或者，r1、r2、r3、r4均为甲基，n＝24；
5.一种如权利要求1-4任一项所述的多肽偶联药物的制备方法，其特征在于，包括：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧涛，韩志强，邢风云，万娜，
申请(专利权)人：深圳威科森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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