本申请涉及新的被取代的４－芳基－１，４－二氢－１，６－萘啶－３－羧酰胺，其制备方法，其用于治疗和／或预防疾病的用途，和其用于制备用以治疗和／或预防疾病，特别是心血管病症的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二氢-1,6-萘啶酰胺和其用途的制作方法取代的4-芳基-l,4-二氢-l,6-萘啶酰胺和其用途本申请涉及新的取代的4-芳基-l,4-二氢-l,6-萘啶-3-羧酰胺，其制备 方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用以治疗和/或 预防疾病，特别是心血管病症的药物的用途。醛甾酮通过在远端肾单位的上皮细胞中促进钠潴留和钾分泌而在 保持流体和电解质内环境稳定方面起到关键作用，因此有助于保持细胞 外体积恒定和由此有助于调节血压。除此之外，醛甾酮在心血管系统的 结构和功能上显示出直接效应，但是其所基于的机制尚未得到充分解释 。醛甾酮是形成于肾上腺皮质中的甾类激素。它的产生极大地取决于 肾血流量而被间接地调节。肾血流量的任何减少都导致肾中的酶肾素释 放入循环血液。这进而激活血管紧张素II的形成，其一方面对动脉血管 具有收缩作用，但是另一方面也刺激肾上腺皮质中醛甾酮的形成。由 此，肾用作血液循环中血压传感器，和由此间接用作体积传感器，且经 肾素-血管紧张素-醛甾酮体系抵消体积的严重损失，这一方面是通过增 加血液压力(血管紧张素II效果)，和另一方面通过增加肾中钠和水的再 吸收来重新平衡血管系统的填充状态(醛甾酮效果)来实现。该控制系统可能以各种方式发病地受损。例如，肾血流量的慢性减 少(例如，由于心力衰竭和由此引起的静脉系中血液阻塞)导致慢性地过 量的释放醛甾酮。这进而继之以血容量的膨胀和由此通过增多地供应血 容量至心脏而增加了心脏的虛弱。肺中血液的阻塞连同呼吸急促和形成 肢体浮肿，并且腹水和胸膜腔积液可能由此产生；肾血流量进一步下 降。另外，过量的醛甾酮效果导致血液和细胞外液中钟浓度减少。在以 前已经以其它方式受损的心肌中，如果存在低于临界最小值水平的偏差 则可能诱发具有致命结果的心脏心律不齐。这很可能是患有心力衰竭的 患者中经常出现的心源性猝死的主要起因之一 。另外，也认为醛甾酮决定着典型地要在心力衰竭中观察的许多心肌 重塑过程。由此，醛甾酮过多症是心力衰竭(其可以最初是由各种类型 的损伤例如心肌梗死、心肌炎症或高血压而谦发)的发病机理和预后的决定性组分。该假设得到如下事实的支持在对患有慢性心力衰竭和后 急性心肌梗塞的患者群进行的通过使用醛甾酮拮抗剂的广泛临床研究 中，整体死亡率显著减少。。尤其有可能通过减少心源性猝死发生率来 实现这一点。根据最近的研究，也发现显著部分的患原发性高血压的患者具有所 谓的原发性醛甾酮增多症的正常血钾变体[在所有高血压当中发病率高 达 L. Seiler禾口 M Reincke, Der Aldosteron-Remn-Quotient beisekundarer Hypertonie, Herz 686-691 (2003)]。对于血钾正常的醛甾酮 过多症的最好诊法是相应血浆浓度的醛甾酮/肾素商，以致还可以诊断和 最终治疗醛甾酮相对于肾素血浆浓度的相对升高。为此，结合原发性高 血压诊断的醛甾酮过多症是对于在原因和预防方面有价值的疗法的出 发点。远没有以上详述的醛甾酮过多症类型常见的是这样的病理状态，其 中损伤要么将在肾上腺本身的产生激素的细胞中被发现，要么其数目或质量通过增生或者增殖而增加。肾上腺皮质的腺瘤或扩散增生是最常见 的原发性醛甾酮增多症起因，称为Conn，s综合征，其主要症状是高血压 和低钾性碱中毒。除手术去除有病的组织之外，其也优选用醛甾酮拮抗 剂的药物疗法。。典型地与血浆醛固酮浓度上升的另 一 种病理状态是晚期肝硬化。在 这种情况下醛甾酮上升的起因主要地是由于肝功能损伤引起的受限醛 甾酮分解。体积过载，浮肺和低钟血是典型的后果，临床实践中其可以 成功地通过醛甾酮拮抗剂来缓减。醛甾酮的效果通过在靶细胞中具有胞内定位的盐皮质激素受体来 介导。目前可得的醛甾酮拮抗剂具有类固醇基础结构，例如醛甾酮本 身。这样的甾体拮抗剂的效用受到其与其它甾体激素受体的相互作用的 限制，其有时候导致显著的副作用比如男子乳腺发育和性无能和导致疗 法中止。有效的、对于盐皮质激素受体更具选择性的非甾体拮抗剂的使用提12供了避免该副作用谱的可能性且由此实现明显的治疗学优点。本专利技术的目标是提供新的化合物，其可被用作选择性盐皮质激素受 体拮抗剂用于治疗病症，特别是心血管病症。EP 0 133 530-A, EP 0 173 933-A, EP 0 189 898-A和EP 0 234 516-A 公开了 4-芳基-取代的1,4-二氢-1,6-萘啶和-萘啶酮，具有用于治疗血管 病症的《丐-拮抗效应。这些化合物的药理学特性尤其报道于G. Werner 等，Naunyn隱Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (3), 337-344 (1991)。另 外，1,4-二氢-1，6-萘啶衍生物在WO 02/10164中作为用于治疗各种病 症，特别地泌尿学病症的钾通道开放剂而被请求^呆护。4-芴酮基-和4-苯并吡喃酮基(chromenonyl)-l,4-二氢吡啶衍生物在WO 2005/087740和 WO 2007/009670中被称作盐皮质激素受体拮抗剂。WO 2006/066011公 开4-芳基-3-氰基-l,4-二氢吡啶-5-羧酸酯和-羧酰胺有时候作为甾类激素 受体和L型4丐通道的双重调节剂，和WO 2005/097118请求保护具有4-芳基_ 1,4-二氢吡啶核结构的作为醛甾酮受体拮抗剂的化合物。本专利技术涉及通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>其中D是N或C-R4,其中114是氢，氟，三氟甲基或(C,-C4)-烷基,Ar是下式的基团<formula>formula see original document page 13</formula>其中*是连接点，RS是氢、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或(d-C4)-烷基， Re是氢或氟，R"是卣素、(d-C4)-烷基、三氟甲基、(C广CO-烷氧基或三氟曱氧基， RS是氰基或硝基，R9是氢，卣素，(d-C4)-坑基，(d-CO-烷氧基，(d-C4)-烷硫基或二 -(d-C4)-烷基氨基，所述(C!-C4)-烷基，(CrC4)-烷氧基和(Q-Ct)-烷硫基 中的烷基在各种情况下可被氟取代至多三次，或笨基，其可被卣素，(d-C4)-烷基或三氟甲基取代， R"是氢，卣素或(C广C4)-烷基， E是CH, C-R7或N， 和n是数目0、 1或2,在取代基R7出现多次的情况下，其含义可能相同或不同， W是(C广C4)-烷基，其可被氟取代至多三次，R2是(C-C6)-烷基，其可被(C3-C7)-环烷基取代，或被氟取代至多三次，或R^是式-S02-R"的基团，其中R"是(C]-C6)-烷基，三氟甲基，(C3-C7)-环烷基，苯基或具有至多两个选自系列N, 0和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，对于苯基和杂芳基，可能进而各自相同地或不同地被卣素，氰基，硝基，(C)-C4)-烷基，三氟甲基，(C广C4)-烷氧基和/或三氟甲氧基取代一或两次， 和W是氬，氟，三氟曱基或(C广C4)-烷基，和其本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中 Ｄ是Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［４］，其中 Ｒ↑［４］是氢、氟、三氟甲基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基， Ａｒ是下式的基团 ＊＊＊ 其中 ＊是连接点， Ｒ↑［５］是氢、氟、氯、氰基、硝基、三 氟甲基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基， Ｒ↑［６］是氢或氟， Ｒ↑［７］是卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基或三氟甲氧基， Ｒ↑［８］是氰基或硝基， Ｒ↑［９］是氢、卤素、（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷硫基或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基，所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷硫基中的烷基在各种情况下可能被氟取代至多三次， 或 苯基，其可被卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基或三氟甲基取代， Ｒ↑［１０］是氢、卤素或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基， Ｅ是ＣＨ、Ｃ－Ｒ↑［７］或Ｎ， 和 ｎ是数 目０、１或２， 在取代基Ｒ↑［７］出现超过一次的情况下，其含义可能相同或不同， Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，其可被氟取代至多三次， Ｒ↑［２］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其可被（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷 基取代，或被氟取代至多三次，或Ｒ↑［２］是式－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［１１］的基团，其中 Ｒ↑［１１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、三氟甲基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、苯基或具有至多两个选自系列Ｎ、Ｏ和／或Ｓ的杂原子的５－或６ －元杂芳基， 对于苯基和杂芳基，可能进而各自相同地或不同地被卤素、氰基、硝基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基和／或三氟甲氧基取代一或两次， 和 Ｒ↑［３］是氢、氟、三氟甲基或（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］）－烷基， 以及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L巴法克，P科尔克霍夫，KH施莱默，R格罗瑟，A尼特谢，M克莱因，K芒特，B艾布雷克特库帕，E哈特曼，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。