公开了一种无定形尿苷三乙酸酯在乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯‑MG以及任选地共聚维酮中的分散体。无定形分散体组合物允许尿苷的高负载。它们还具有良好的稳定性和口服生物利用度。它们可以用于向有需要的哺乳动物受试者，例如患有能量衰竭病症或某些其它病状的受试者递送外源性尿苷。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、嘧啶核苷尿苷具有若干潜在的临床应用，包括治疗氟嘧啶毒性和线粒体能量衰竭病症。尿苷本身用于治疗所面临的障碍是口服生物利用度差，所述口服生物利用度在人和小鼠中的测量值均为大约7％至10％。尿苷三乙酸酯，作为尿苷的一种酯前药，其结晶形式可将口服生物利用度提高至大约50％。然而，由于治疗某些病症时需要相对较大剂量的尿苷三乙酸酯，每剂高达5至10克，因此进一步提高生物利用度对于减少所需药物量(以及对应的成本)并且特别是对于受益于高峰值浓度(cmax)血浆尿苷的治疗适应症是很重要的，所述治疗适应症比如是线粒体疾病和其它能量衰竭病症，包括但不限于亨廷顿氏病(huntington's disease)、唐氏综合征痴呆(down syndrome dementia)、年龄相关性痴呆和神经肌肉退化(肌少症)以及急性脑损伤(如创伤性脑损伤、脑震荡、缺血性或出血性中风和窒息)后易患继发性损伤。
2、口服施用尿苷三乙酸酯后，调节血浆尿苷的递送速率和程度的一个重要因素是这种化合物晶体的溶解速率。尿苷三乙酸酯在水中的溶解度有限，大约为每毫升10毫克。
3、由于需要相对较大剂量的尿苷三乙酸酯，因此尿苷三乙酸酯与制剂赋形剂的高比率是很重要的；然而，尿苷三乙酸酯与赋形剂的高比率可能导致稳定性差，包括随时间的推移形成晶体，从而引发功能和调节问题。此外，赋形剂的量必须安全，与尿苷三乙酸酯的需要量相匹配。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种组合物，所述组合物包含在一种或多种赋形剂中配制成无定形(非结晶)分散体的尿苷三乙酸酯，其中所述无定形尿苷三乙酸酯的量占所述组合物的约五十重量百分比至约六十重量百分比；所述一种或多种赋形剂中的一种为乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-mg；并且所述乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-mg的量占所述组合物的约三十七重量百分比至约四十重量百分比。
2、本专利技术提供了一种向有需要的哺乳动物受试者递送外源性尿苷的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的组合物。本专利技术的方法可用于治疗以下哺乳动物受试者：患有尿苷缺乏症或能量衰竭病症；或正在接受氟嘧啶化学疗法，并且外源性尿苷调节氟嘧啶化学疗法的毒性或疗效、或毒性和疗效两者。
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【技术保护点】
1.一种组合物，其包含分散在一种或多种赋形剂中的无定形尿苷三乙酸酯，其中
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种赋形剂中的一种为共聚维酮。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中共聚维酮的量占所述组合物的约十二重量百分比。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述无定形尿苷三乙酸酯的量占所述组合物的约六十重量百分比，并且所述乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-MG的量占所述组合物的约四十重量百分比。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述无定形尿苷三乙酸酯的量占所述组合物的约五十重量百分比，并且所述一种或多种赋形剂包含占所述组合物的约37.5重量百分比的量的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-MG和占所述组合物的约12.5重量百分比的量的共聚维酮。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其通过热熔挤出产生。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含D50为约200微米的颗粒。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含除所述无定形尿苷三乙酸酯之外的增塑剂。
>9.一种向有需要的哺乳动物受试者递送外源性尿苷的方法，所述方法包含向所述哺乳动物受试者施用有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的组合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有尿苷缺乏症或能量衰竭病症；或正在接受氟嘧啶化学疗法，并且所述外源性尿苷调节所述氟嘧啶化学疗法的毒性或疗效、或毒性和疗效两者。
11.一种用于治疗患有能量衰竭病症的哺乳动物受试者的方法，所述方法包含向所述哺乳动物受试者施用有效治疗所述哺乳动物受试者的量的根据权利要求1至5中任一项所述的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述能量衰竭病症选自由以下组成的组：原发性线粒体疾病；以线粒体功能致病性缺陷为特征的慢性神经退行性疾病；以致病性线粒体功能障碍为特征的神经肌肉功能障碍或消瘦；急性脑损伤；选自由心肌缺血和心室心力衰竭组成的组的心脏病状。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述以线粒体功能致病性缺陷为特征的慢性神经退行性疾病选自由以下组成的组：亨廷顿氏病(Huntington'sDisease)、阿尔茨海默氏痴呆(Alzheimer's Dementia)、帕金森氏病(Parkinson'sDisease)、肌萎缩性侧索硬化症以及唐氏综合征痴呆(Down Syndrome Dementia)。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述以致病性线粒体功能障碍为特征的神经肌肉功能障碍或消瘦选自由以下组成的组：肌少症、恶病质、肌肉失用性萎缩以及循环功能不全。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述急性脑损伤选自由以下组成的组：创伤性脑损伤、中风、产时窒息引起的急性脑损伤、心脏骤停引起的急性脑损伤、溺水引起的急性脑损伤以及一氧化碳中毒引起的急性脑损伤。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者，并且所述组合物以一剂或多剂施用，每剂包含每千克所述人类受试者的体重30毫克至120毫克的尿苷三乙酸酯。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述剂量包含每千克所述人类受试者的体重60毫克至100毫克的尿苷三乙酸酯。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述组合物是口服施用的。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用一剂至四剂所述组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中每天向所述受试者施用两剂所述组合物，其中第二剂和治疗过程中的每个后续剂量在前一次施用之后8小时至12小时施用。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包含分散在一种或多种赋形剂中的无定形尿苷三乙酸酯，其中
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种赋形剂中的一种为共聚维酮。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中共聚维酮的量占所述组合物的约十二重量百分比。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述无定形尿苷三乙酸酯的量占所述组合物的约六十重量百分比，并且所述乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-mg的量占所述组合物的约四十重量百分比。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述无定形尿苷三乙酸酯的量占所述组合物的约五十重量百分比，并且所述一种或多种赋形剂包含占所述组合物的约37.5重量百分比的量的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯-mg和占所述组合物的约12.5重量百分比的量的共聚维酮。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其通过热熔挤出产生。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含d50为约200微米的颗粒。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含除所述无定形尿苷三乙酸酯之外的增塑剂。
9.一种向有需要的哺乳动物受试者递送外源性尿苷的方法，所述方法包含向所述哺乳动物受试者施用有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有尿苷缺乏症或能量衰竭病症；或正在接受氟嘧啶化学疗法，并且所述外源性尿苷调节所述氟嘧啶化学疗法的毒性或疗效、或毒性和疗效两者。
11.一种用于治疗患有能量衰竭病症的哺乳动物受试者的方法，所述方法包含向所述哺乳动物受试者施用有效治疗所述哺乳动物受试者的量的根据权利要求1至5中任一项所述的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述能量衰竭病症选自由以下组成的组：原发性线...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·K·巴玛特，Y·高，J·A·米勒，Y·邱，R·W·冯博斯特尔，
申请(专利权)人：制药五有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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