被掩味的包衣颗粒和粒状物制造技术

颗粒和包衣的颗粒，其特征在于它们包含如下：一种包含至少一种活性成分的核，该活性成分非必要地与至少一种蜡质化合物和非必要的至少一种聚合物和／或粘合剂一起使用；从核向外至少三层连续的包衣层；非必要地包含可使之立即释放、延迟释放或持续释放的蜡质化合物的功能聚合物包衣（１），其可具有与第一包衣层不同的结构但是具有补充释放功能并能调节混悬液介质。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包衣颗粒和粒状物。本文还涉及混有所述颗粒或粒状物的药物形式。可证明固体口服剂型如片剂的给药具有危险性，特别是对于儿童和老人而言尤其如此，儿童和老人喜欢咀嚼片、可溶解于口中或有水的汤匙中的片剂、颗粒、粉末、溶液或混悬液。许多活性成分具有令人不愉快的味道，从而必须对其味道进行掩盖。掩味被定义为可延迟或防止特定产品在口服、口腔或鼻给药期间出现令人不愉快的味道。在以干形式给药的药物制剂如片剂的情况中，所述的掩味必须维持至少该产品在口腔中停留时间的时间长度以改善舒适度并最大化患者对治疗的遵守程度。在以液体形式进行给药的制剂、包装于多剂量小瓶中的制剂的情况中，特别是在用于即时重组的干混悬液——也被称为用于重组的干混悬液的情况中，必须在等于治疗时间或在该小瓶的使用期间的时间内使之没有苦味。因此，在该类制剂中所用的活性颗粒或粒状物在与含水液相进行接触时在至少等于24小时的时间内必须是稳定的。实际上，这涉及预防活性成分在该液相中的溶液化。一般而言，掩味是通过将活性成分包封于胶囊中或通过向该活性成分涂敷聚合物包衣的微囊化技术来进行的(WO 92/11871)。所提出的解决方案中的一种包括用纤维素聚合物包衣活性成分粒子。所述的聚合物特别包括乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。另一种解决方案包括用丙烯酸型聚合物包衣活性成分粒子。在所述的聚合物中，区分pH依赖性聚合物，即其中溶解度依赖于pH的聚合物和其中固有性质不受介质pH影响的不溶性聚合物。但是，即使利用令人满意的方式对颗粒中存在的活性成分的味道进行了掩蔽，所述的聚合物干扰了活性成分的释放并且需要使用试剂促进或延迟活性成分的增溶(GB 1 511 85；WO 91/16043)。此外，虽然常规技术和制剂可提供令人满意的掩味效果，但是它们不能在混悬液中获得长于一天的稳定膜。微球基质已经被稳定化，但是其需要进行另外的包衣以获得所需的稳定性；用乙酸纤维素在酸性pH中可获得可接受的稳定性，但是观察到释放延迟(EP 0 293 885)。因此，仍然十分需要一种能使活性成分在生理学介质中迅速或受控释放，但所述的活性成分不会在制剂介质中释放，这提供了足够的稳定性，即可在至少等于24小时的时期内保留其掩味的能力。本专利技术人令人吃惊地发现，当将第一剂量进行给药，通过加入规定体积的水来将混有所述包衣颗粒或粒状物的干混悬液进行重组时，一种颗粒或粒状物可以将活性成分隔离足够的时间以确保掩味的稳定性，该颗粒或粒状物首先包含一种含有活性成分的核，其中所述的活性成分可能与至少一种蜡质化合物和至少一种聚合物一起使用，并且，其次还包含至少三层包衣层，其中第二层包含至少一种蜡质化合物。在给药后，活性成分可立即释放或改变的释放，即延迟或持续的释放。因此，本专利技术的一个目的就是要解决这些问题，或至少对现有技术中所采用的解决方案进行改进以补偿在这种类型制剂的发展中所遇到的困难。因此，本专利技术涉及包衣的颗粒和粒状物，其特征在于它们包含-包含至少一种可能与至少一种蜡质化合物和可能与至少一种聚合物和/或至少一种粘合剂一起使用的活性成分的核，和-从核开始至少三层连续的包衣层-聚合功能包衣1，其可能包含可使之立即释放、延迟释放或持续释放的蜡质化合物，-疏水性包衣2，其包含至少一种蜡质化合物，和-聚合功能包衣3，其可能包含蜡质化合物，该包衣可以与包衣1具有不同的结构，但是其具有补充释放功能并可调节混悬液介质。在本专利技术的范围内，术语立即释放指的是其中动力学基本不会被该制剂和/或制造方法的参数所改变的释放，这意味着活性成分的溶解曲线基本取决于其固有性质。另一方面，术语改变的释放指的是其动力学被该制剂和/或制造方法的参数大大改变的释放。在本专利技术的范围内，术语补充释放功能指的是与包衣1所获得的释放类型相同的释放。在本专利技术的范围内，调节混悬液介质表示的是在体外或在将所述的重组混悬液进行给药后，根据该包衣活性颗粒或粒状物的释放曲线来对得自赋形剂颗粒的重组混悬液的特性进行选择。在本专利技术一个具体实施方案中，可以使用组成基本与层1和3相同的另外的层。可以涂敷用于掩蔽任何与第三包衣层3的组分有关的苦味的外包衣层，其可以基本不改变该被包衣的活性颗粒或粒状物的释放性质。在本专利技术一个特别有利的实施方案中，该核优选地是具有确定粒度的中性底物，其是以淀粉、蔗糖、乙基纤维素、乳糖和蜡为基础的，其是通过在存在至少一种粘合剂或至少一种聚合物或至少一种蜡质化合物或至少两种所述试剂的混合物和润滑剂(如果适用的话)的情况下，将所述活性成分在水性、有机溶剂或混合物中的混悬液或溶液进行喷雾而将该活性成分以层的形成应用到该底物上。在本专利技术另一个有利的实施方案中，如果其粒度使得可以有效的直接包衣，则该核是活性成分本身，其可以为球形结晶的形式或不是球形结晶的形式。或者，可以在存在至少一种粘合剂或至少一种聚合物或至少一种蜡质化合物或至少两种所述试剂的混合物和润滑剂(如果适用的话)和有机溶剂或水的情况下，通过将所述活性成分的溶液或混悬液进行雾化来进行活性成分的层应用(组合)。在本专利技术另一个特别有利的实施方案中，该核是以通过制粒而获得的活性成分为基础的粒状物。该粒状物可通过湿法制粒或在空气流化床上或通过球形结晶或通过溶剂的乳化-扩散来获得，优选地使用(a)在存在润滑剂和增塑剂的情况下以(一些)蜡质化合物的有机溶液为基础的颗粒的溶液或(b)聚合物如羟丙基甲基纤维素。此外，该活性成分的组合可以用所述的粒状物作为底物，通过将活性成分在有机溶剂或水中的溶液或混悬液在存在至少一种粘合剂或至少一种聚合物或至少一种蜡质化合物或至少两种所述物质的混合物和润滑剂(如果适用的话)的情况下进行喷雾来进行。除活性成分外，该核还可以包含各种试剂，这些试剂包括不溶性试剂，特别是滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、硅石、矾土、淀粉以及它们的混合物；它们还可以包括可溶性的物质，特别是甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、山梨糖醇及其混合物、聚乙二醇或两亲性化合物(硬脂酸镁、聚山梨酸酯)。该核可包含高至100％的活性成分，根据最终制剂的剂量和用于获得均匀混悬液的干含量的比例，其优选地包含30至85％。该包含活性成分的核可以具有适宜的大小，但优选地该包含活性成分的核的粒度分布具有100至500微米的均值，当该核是粒状物或该活性成分本身时，该均值优选地为100至250微米，并且当该核是在其上以层的形式应用了活性成分的中性底物时，该均值优选地为400至500微米。作为活性成分，其特别可使用而非限制于抗酸剂、抗炎剂、冠状或末梢血管舒张药、抗感染药、抗生素、抗寄生虫剂、抗焦虑药、治疗精神病的药、安定药、中枢神经系统兴奋剂、抗组胺药、止泻药、营养补充剂、抗病毒药、解痉药、血管收缩药、抗血栓形成药、抗偏头痛药、止痛药、解热药、止喘药、镇咳药、粘液调节剂(mucoregulator)、减充血剂、植物提取物和止恶心药。该活性成分优选地是抗感染物质，其选自大环内酯类物质。后者特别包括红霉素及其衍生物、以及克拉霉素(clarithromycin)。根据本专利技术，包衣1和3是功能性包衣，其目的是要提供活性成分的释放性质，即立即释放、持续释放或延迟释放；它们由本领域技术人员通常公知的聚合物所组成以提供可能与蜡质化合物有关的所述性质。延迟释本文档来自技高网...

【技术保护点】
包衣颗粒和粒状物，其特征在于它们包含：－包含至少一种选自抗感染物质的活性成分的核，该活性成分可能与至少一种蜡质化合物和可能与至少一种聚合物和／或至少一种粘合剂一起使用，和－从核开始的至少三层连续的包衣层：－聚合功能包衣（１），其可能包含可使之立即释放、延迟释放或持续释放的蜡质化合物，－疏水性包衣（２），其包含至少一种蜡质化合物，和－聚合功能包衣（３），其可能包含蜡质化合物，该包衣可以与包衣（１）具有不同的结构，但是其具有补充释放功能并可调节混悬液介质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2001-3-9 01/032351.包衣颗粒和粒状物，其特征在于它们包含-包含至少一种选自抗感染物质的活性成分的核，该活性成分可能与至少一种蜡质化合物和可能与至少一种聚合物和/或至少一种粘合剂一起使用，和-从核开始的至少三层连续的包衣层-聚合功能包衣(1)，其可能包含可使之立即释放、延迟释放或持续释放的蜡质化合物，-疏水性包衣(2)，其包含至少一种蜡质化合物，和-聚合功能包衣(3)，其可能包含蜡质化合物，该包衣可以与包衣(1)具有不同的结构，但是其具有补充释放功能并可调节混悬液介质。2.如权利要求1所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于包衣含量分别是，对于包衣(1)而言为5至100％，优选地为30至50％，对于包衣(2)而言为5至100％，优选地为10至30％，并且对于包衣(3)而言为5至200％，优选地为80至160％。3.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核是活性成分以层的形式涂敷于其上的中性物质。4.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物1其特征在于所述的核是活性成分本身，其为球形结晶或非球形结晶的形式。5.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核是以活性成分为基础的通过制粒所获得的粒状物。6.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核除活性成分外还包含各种试剂。7.如权利要求1至6中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核包含高至100％的活性成分，优选地包含30至85％的活性成分。8.如权利要求1所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核的粒度分布具有100至500微米的均值。9.如权利要求3所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核的粒度分布具有400至500微米的均值。10.如权利要求4和5中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的粒度分布具有100至250微米的均值。11.如权利要求1至10中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的抗感染物质选自大环内酯类物质。12.如权利要求11所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的大环内酯类物质选自红霉素及其衍生物、和克拉霉素。13.如权利要求1至12中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述可提供延迟释放性能的聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙酰邻苯二甲酸纤维素和乙酸纤维素。14.如权利要求13所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的聚甲基丙烯酸酯选自EudragitE、EudragitS、EudragitFS30D及其混合物。15.如权利要求1至12中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于可提供持续释放性能的聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇以及其共聚物。16.如权利要求15所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的聚甲基丙烯酸酯选自EudragitNE、EudragitRS、EudragitRL及其混合物。17.如权利要求1至12中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于提供立即释放性能的聚合物是聚甲基丙烯酸酯，有利地是EudragitE。18.如权利要求1至17中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的蜡质化合物选自蜡、Novata蜡、gelucires和suppocires、甘油聚乙二醇、脂肪酸(硬脂酸)、脂肪酸酯、甘油单硬脂酰酯、Precirol和Compritol。19.如权利要求18所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的蜡质化合物是疏水性的具有低HLB(亲水-亲油平衡)并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：C利本，S萨莱，P祖普利，
申请(专利权)人：埃蒂药业公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]