制备手性3,4-环氧丁酸及其盐的方法技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及制备式（１）所示的３，４－环氧丁酸及其盐的方法，该方法以（Ｓ）－３－活化的－羟基丁内酯为原料并使用其它廉价的反应试剂，从而完成有效的开环反应和伴有手性中心反转的环氧化反应。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－环氧丁酸及其盐的方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及制备下式(1)所示的手性3，4-环氧丁酸及其盐的方法，该方法以(S)-3-活化的-羟基丁内酯为原料并使用其它廉价的反应试剂，从而完成有效的开环反应和伴有手性中心反转的环氧化反应。 现有技术描述由于环氧基团在合成中的用途，式1的手性3，4-环氧丁酸或其酯化合物是制备多种手性化合物的非常有用的原料。例如，从(R)-3，4-环氧丁酸制备的(R)-4-氨基-3-羟基丁内酯(GABOB)是公知的抗癫痫或降压药物。现有技术中，手性(R)-3，4-环氧丁酸的制备方法的例子如下一种方法是通过不对称环氧化反应立体选择性地引入环氧基团，然后进行氧化反应，该方法的收率仅为11-25％，立体选择性为55％ee，难以用于工业目的。另一种方法是对外消旋的3，4-环氧丁酸酯进行生物学光学拆分以选择性地得到具有所需手性中心的(R)-3，4-环氧丁酸酯，所述外消旋的3，4-环氧丁酸酯可以通过化学方法制得。该方法的立体选择性较高。但是，该方法的反应时间约为24小时，并且，鉴于生物学光学拆分反应的特点，无法预期其收率可以高于50％。另一方面，从(S)-3-羟基丁内酯制备(S)-3，4-环氧丁酸乙酯或从(R)-3-羟基丁内酯制备(R)-3，4-环氧丁酸乙酯的方法是公知的。但是，三甲基碘硅烷和氧化银非常昂贵，并且反应需要苛刻的无水条件。以前，光学纯的3-羟基丁内酯由于难以制备而很少被用作手性原料。但是，最近开发了通过氧化并随后进行环化从廉价的天然D-碳水化合物和过氧化氢制备(S)-3-羟基丁内酯的廉价易行的方法(美国专利5292939、5319110、5374773)。从而使(S)-3-羟基丁内酯被广泛用作制备各种手性化合物的关键原料，并且其应用范围越来越广。本专利技术概述经过广泛的研究完成了本专利技术，通过本专利技术，可以用廉价的试剂经济地制备(R)-3，4-环氧丁酸及其盐。通过本专利技术，用作原料的(S)-3-活化的羟基丁内酯通过开环和环氧化反应完成手性中心的反转。在文献中从未提到过用于制备手性(R)-3，4-环氧丁酸的手性中心反转的反应。通常，对于手性化合物，(S)-和(R)-型均是有用的，参见。就此而言，上述方法是一种有用的反应，在该反应中，衍生物的(S)-和(R)-型均能够容易、有效地从(S)-3-羟基丁内酯制备。因此，本专利技术的目的是使用相对廉价和易于处理的化合物高产率地制备纯净的手性3，4-环氧丁酸。专利技术详述本专利技术涉及制备下式1的3，4-环氧丁酸的方法，其中，将下式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯在含水溶剂中进行开环反应，由此制得下式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸，然后将所述式3的4-羟基-3-活化的羟基丁酸在碱的存在下进行手性中心反转的转化反应，以制备下式1的3，4-环氧丁酸。 其中R是为了活化羟基而引入的，可以是烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。以下将对本专利技术进行更详细的说明。本专利技术涉及通过手性中心的反转从(S)-3-活化的羟基丁内酯高产率地制备高纯度的手性(R)-3，4-环氧丁酸及其盐的经济的方法。以下的反应方案1描述了本专利技术制备手性的(R)-3，4-环氧丁酸及其盐的方法反应方案1 其中R是为了活化羟基而引入的，包括烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。用作本专利技术原料的式2的(S)-3-活化的羟基丁内酯是为了亲核取代的目的而将(S)-3-羟基丁内酯的羟基活化了的化合物。 有多种已知的用于活化羟基的化学方法，包括磺酰化、酰化和磷酰化。在这些方法中，通常使用磺酰化的方法。磺酰化试剂包括烷基磺酸酐、烷基磺酰氯或芳基磺酰氯。烷基磺酰基是指C1-12的烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，具体地讲，包括甲磺酰基、乙磺酰基、异丙烷磺酰基、氯代甲磺酰基、三氟甲磺酰基和氯代乙磺酰基。芳基磺酰基包括苯磺酰基、甲苯磺酰基、卤代芳基磺酰基如氯代苯磺酰基或溴代苯磺酰基、萘磺酰基、C1-4烷氧基芳基磺酰基如甲氧基苯磺酰基和硝基芳基磺酰基。通过所述活化反应制备的式2化合物包括(S)-3-烷基磺酰基羟基丁内酯、(S)-3-芳基磺酰基羟基丁内酯等。通常使用(S)-甲磺酰基羟基丁内酯。第一步反应是式2所示的(S)-3-活化的羟基丁内酯的开环反应。本专利技术的开环反应与酯基水解的反应相似。但是，考虑到反应的机制，由于在式2化合物羰基的β位存在易于离去的3-活化的羟基，一般的水解方法通常不起作用。为此，采用了多种已知的水解方法，但式2化合物并不发生开环反应。因此，无法得到所需的本专利技术式3化合物。例如，已知用水作为溶剂在氢氧化钠存在下进行的酯水解是不可逆的和定量的。但是，当对式2化合物中的3-甲磺酰基羟基丁内酯进行开环反应时，主要得到的是不含磺酰基羟基(-OR)的化合物。除氢氧化钠外，还采用了各种类型的碱(例如无机碱如氢氧化钾，或有机胺如三乙胺和吡啶)以完成开环反应。但是，得到的主要产物是不含磺酰基羟基(-OR)的化合物而不是本专利技术的目的化合物。在研究(S)-3-活化的羟基(-OR)在上述开环反应中的影响时，用带有未活化羟基的3-羟基丁内酯在相同的反应条件下进行了反应。结果，可以定量得到3，4-羟基丁酸目的化合物而无脱水。 以上试验结果表明，式2所示的(S)-3-活化的羟基丁内酯的α-位的氢由于羰基的影响而具有较高的酸性。因此，碱在攻击羰基之前会首先攻击α-位的氢，导致磺酰基羟基的消除。 基于上述结果，在假设羰基的α-位氢在酸性条件下可被稳定而不会除去的条件下，尝试了在酸催化剂的存在下进行开环反应。酸催化剂包括无机酸如硫酸、盐酸和磷酸，或有机酸如甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。使用水作为反应中的单一溶剂，但为了提高原料(S)-3-活化的羟基丁内酯的溶解度，可以使用有机溶剂如C1-4醇、四氢呋喃或乙腈与水的共溶剂。优选水和有机溶剂的混合比例为约95∶5(v/v)~50∶50(v/v)。例如，在式2化合物中，用3-甲磺酰基羟基丁内酯在0.1当量硫酸催化剂的存在下以水作为溶剂进行反应。然后，将反应混合物于50℃搅拌3小时。对反应溶液核磁共振分析的结果证实存在式3的目的化合物。 同时，当不存在酸催化剂的条件下进行反应时，证实有少量的3-甲磺酰基羟基丁内酯在反应的早期发生降解。于是形成甲磺酸和不带甲磺酰基羟基的呋喃酮。所形成的甲磺酸起催化剂的作用，由此完成开环反应。 由于开环反应是可逆的，所以在反应液中同时存在原料和所需的开环化合物。如果为了仅得到式3所示的开环的化合物而除去溶剂并对开环化合物进行分离，则存在的问题是环会再次闭合而导致恢复成原料。鉴于此，本专利技术人尝试了通过用有机溶剂萃取含水溶液层来分离和回收未反应之原料的方法。具体地讲，用硫酸作为催化剂在D2O溶液中进行了式2的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯的开环反应。然后，将反应液用二氯甲烷萃取以回收未反应的原料。核磁共振分析的试验结果表明，在二氯甲烷溶液中含有37mol％的式2化合物，而在D2O溶液中含有63mol％的式3化合物。同时，从实际反应中回收的未开环的(S)-3-甲磺酰基羟基丁内酯具有很高的纯度，可以不经其它纯化过程而直接用于开环反应。由此可以得到令人满意的结果，因为式3所示的开环化合物仅存在于水层而不是有机层中，未反应的式2化合物则相反。此外，存在于水层中的式3化合物具本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式１的手性３，４－环氧丁酸及其盐的方法，其中，将下式２的（Ｓ）－３－活化的羟基丁内酯在含水溶剂中进行开环反应，由此制得下式３的４－羟基－３－活化的羟基丁酸，然后将所述式３的４－羟基－３－活化的羟基丁酸在碱的存在下通过环氧化反应 进行手性中心的反转，以制备下式１的３，４－环氧丁酸，＊＊＊其中Ｒ是烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或磷酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：边一锡，金暻逸，崔允焕，
申请(专利权)人：三星精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]