【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化合物，具体涉及一种3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法。
技术介绍
1、苯磺酸美洛加巴林(mirogabalinbesilate)是一种gaba类药物，可作用于电压敏感性钙离子通道复合体的α2-δ1亚基，从而起到治疗慢性神经性疼痛的目的。苯磺酸美洛加巴林结构式如下:
2、
3、目前关于苯磺酸美洛加巴林的合成路线有不少报道，大多都以3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮或其单一手性物为中间体或起始物料制备得到苯磺酸美洛加巴林。但是目前3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备步骤比较复杂，且需要严苛的反应条件使其具有较低的收率，从而影响苯磺酸美洛加巴林的产率。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，本专利技术提供的制备方法简单易于操作，按照本专利技术提供的方法制备得到的3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮具有较高的收率和纯度。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，包括以下步骤：
3、将4-戊烯类化合物、乙基卤化物、第一碱性化合物和第一有机溶剂第一混合后进行乙基化反应，得到化合物2；所述4-戊烯类化合物具有式1所示结构；所述化合物2具有式2所示结构；
4、当r1为羧基或酯基时，按照方法a制备化合物5；当r1为氰基时，按照方法b制备化合物5
5、所述方法a包括以下步骤：
6、将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂第二混合后进行酰氯化反应，得到化合物3；所述化合物3具有式3所示结构；
7、将所述化合物3、1,3-二羰基酯类化合物、第二碱性化合物和第三有机溶剂第三混合后进行缩合反应后加入酸性化合物进行水解脱羧反应，得到化合物5；所述化合物5具有式5所示结构；
8、所述方法b包括以下步骤：
9、将所述化合物2、卤代酯类化合物、催化剂和第四有机溶剂第四混合后进行布莱斯反应，得到化合物4；所述化合物4具有式4所示结构；
10、将所述化合物4、第三碱性化合物、水和第五有机溶剂第五混合后进行水解反应，得到化合物5；
11、将所述化合物5、还原剂和第六有机溶剂第六混合后进行还原反应，得到化合物6；所述化合物6具有式6所示结构；
12、将所述化合物6、环化试剂和第七有机溶剂第七混合后进行关环反应，得到所述3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮；所述环化试剂为乙酸酐和乙酸钾的混合物；
13、
14、其中，r1为羧基、酯基或氰基；r2为甲基或乙基。
15、优选的，所述4-戊烯类化合物包括4-戊烯腈、4-戊烯酸、4-戊烯酸甲酯、4-戊烯酸乙酯、4-戊烯酸正丙酯、4-戊烯酸异丙酯或4-戊烯酸正丁酯；
16、所述乙基卤化物包括氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷；
17、所述4-戊烯类化合物和乙基卤化物的摩尔比为1:1～1:5；
18、所述第一碱性化合物包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或几种；
19、所述4-戊烯类化合物和第一碱性化合物的摩尔比为1:1～1:5。
20、优选的，所述乙基化反应的温度为50～100℃，时间为4～6h。
21、优选的，所述酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、二(三氯甲基)碳酸酯或四氯化碳；
22、所述化合物2与酰氯化试剂的摩尔比为1:1～1:10；
23、所述酰氯化反应的温度为50～100℃，时间为1.5～2.5h。
24、优选的，所述1,3-二羰基酯类化合物包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯或丙二酸二丁酯；
25、所述化合物3与1,3-二羰基酯类化合物的摩尔比为1:1～1:5；
26、所述第二碱性化合物包括甲醇钠、氢化钠、氢氧化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、三乙胺、吡啶、吗啉和哌啶中的一种或几种；
27、所述化合物3和第二碱性化合物的摩尔比为1:1～1:5；
28、所述缩合反应的温度为0～50℃，时间为4～6h。
29、优选的，所述酸性化合物包括甲酸、乙酸、盐酸或硫酸；
30、所述化合物3与酸性化合物的摩尔比为1:1～1:10；
31、所述水解脱羧反应的温度为50～100℃，时间为7～9h。
32、优选的，所述卤代酯类化合物包括溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯；
33、所述化合物2与卤代酯类化合物的摩尔比为1:1～1:5；
34、所述催化剂包括锌粉；
35、所述布莱斯反应的温度为0～60℃，时间为4～6h。
36、优选的，所述第三碱性化合物包括甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；
37、所述化合物4和第三碱性化合物的摩尔比为1:1～1:5；
38、所述水解反应的温度为60～100℃，时间为7～9h。
39、优选的，所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钯碳、氢化铝锂和二异丁基氢化铝中的一种或几种；
40、所述化合物5与还原剂的摩尔比为1:1～1:5；
41、所述还原反应的温度为0～50℃，时间为1.5～2.5h。
42、优选的，所述环化试剂中乙酸酐和乙酸钾的摩尔比为1.2～2:1；
43、所述化合物6和乙酸酐的摩尔比为1:2～4；
44、所述关环反应的温度为100～130℃，时间为3～5h。
45、本专利技术提供了一种3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，包括以下步骤：将4-戊烯类化合物、乙基卤化物、第一碱性化合物和第一有机溶剂第一混合后进行乙基化反应，得到化合物2；所述4-戊烯类化合物具有式1所示结构；所述化合物2具有式2所示结构；当r1为羧基或酯基时，按照方法a制备化合物5；当r1为氰基时，按照方法b制备化合物5；所述方法a包括以下步骤：将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂第二混合后进行酰氯化反应，得到化合物3；所述化合物3具有式3所示结构；将所述化合物3、1,3-二羰基酯类化合物、第二碱性化合物和第三有机溶剂第三混合后进行缩合反应后加入酸性化合物进行水解脱羧反应，得到化合物5；所述化合物5具有式5所示结构；所述方法b包括以下步骤：将所述化合物2、卤代酯类化合物、催化剂和第四有机溶剂第四混合后进行布莱斯反应，得到化合物4；所述化合物4具有式4所示结构；将所述化合物4、第三碱性化合物、水和第五有机溶剂第五混合后进行水解反应，得到化合物5；将所述化合物5、还原剂和第六有机溶剂第六混合后进行还原反应，得到化合物6；所述化合物6具有式6所示结构；将所述化合物6、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述4-戊烯类化合物包括4-戊烯腈、4-戊烯酸、4-戊烯酸甲酯、4-戊烯酸乙酯、4-戊烯酸正丙酯、4-戊烯酸异丙酯或4-戊烯酸正丁酯；
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，所述乙基化反应的温度为50～100℃，时间为4～6h。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、二(三氯甲基)碳酸酯或四氯化碳；
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述1,3-二羰基酯类化合物包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯或丙二酸二丁酯；
6.根据权利要求1或5所述制备方法，其特征在于，所述酸性化合物包括甲酸、乙酸、盐酸或硫酸；
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述卤代酯类化合物包括溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯；
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述第三碱性化合物包括甲醇钠、叔丁醇
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钯碳、氢化铝锂和二异丁基氢化铝中的一种或几种；
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述环化试剂中乙酸酐和乙酸钾的摩尔比为1.2～2:1；
...【技术特征摘要】
1.一种3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述4-戊烯类化合物包括4-戊烯腈、4-戊烯酸、4-戊烯酸甲酯、4-戊烯酸乙酯、4-戊烯酸正丙酯、4-戊烯酸异丙酯或4-戊烯酸正丁酯；
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，所述乙基化反应的温度为50～100℃，时间为4～6h。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、二(三氯甲基)碳酸酯或四氯化碳；
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述1,3-二羰基酯类化合物包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯玉杰，游长明，康禄，周立勇，吴望腾，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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