【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于合成药物，具体涉及抗菌双吲哚基甲烷衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来，抗生素的使用比较广泛，导致出现严重的社会问题——滥用抗生素。滥用抗生素的后果导致细菌耐药性，如耐药菌“超级细菌”，目前市面上大多数抗菌药物对这种耐药菌不起作用或作用效果甚微，无法达到治疗目的。据统计，在革兰氏阳性菌中，由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)引起的感染导致全球75万人死亡。因此，寻找和开发高效低毒的新型抗菌药物分子尤为迫切。
2、有越来越多的报道指出，除了已经批准用于临床的药物外，尚有众多来源广泛的天然产物也具有良好的抗菌活性。在十字花科的天然植物中，存在一类具备优秀抗菌活性的天然生物碱——双吲哚基甲烷及其衍生物(bims)，由于其重要的生物和药理活性，它们被广泛应用于医学和保健产品等领域。双吲哚甲烷骨架因其结构简单，灵活度高，具有良好的抗菌效果引起人们的注意，许多天然产物中也有含双吲哚甲烷骨架的小分子化合物，如下结构：
3、
4、目前关于双吲哚甲烷可以抗菌有众多的的研究报道，关于国外的研究报道有以下例子：saima tauseef团队针对选定的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株合成了一些含有席夫碱的新型双吲哚基甲烷衍生物，当进行评估双吲哚基甲烷席夫碱衍生物，发现含有卤素和硝基取代基的双吲哚甲烷衍生物对伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌a和副伤寒沙门氏菌b显示出弱至中等的抗菌活性。debaraj mukherjee团队设计合成了bims的n,n'-糖苷衍生物，而后发现n,n'-糖苷衍生物对金黄
5、对于国内关于双吲哚甲烷的研究报道也很丰富：毛泽伟团队合成了含苯酚衍生的双吲哚甲烷类衍生物,并对白色念珠菌进行体外真菌活性评估发现，大多数双吲哚甲烷衍生化合物对敏感的和耐药的白色念珠菌均表现出较好的抑菌活性。罗金岳团队以吲哚和苯甲醛为原料,合成了化合物3,3’-(苯亚甲基)双吲哚，可以有效抑制油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌。邓桂英团队发现双吲哚类生物碱有抗肿瘤活性；翁江团队成功利用手性磷酸催化剂催化不对称合成双吲哚甲烷，并且随机测试了这些化合物的抗菌活性，这些对映体富集的bims表现出令人印象深刻的初步抗菌活性。
6、虽然关于双吲哚甲烷骨架合成的报道有很多，但大多都为非手性的对称结构，关于含有cf3基团的手性季碳中心的双吲哚甲烷骨架的文献却鲜有人报道，即使出现实现含有cf3基团的季碳手性中心的不对称合成的双吲哚甲烷骨架报道中的合成策略也存在很多不足的地方，如成本高昂，易污染环境等缺点，导致对其抗菌活性的研究进展缓慢。为了构建骨架类型更加丰富的bims衍生物，以满足新型抗菌药物临床前研究的结构多样性需求，研究开发含cf3季碳中心双吲哚甲烷骨架的衍生物非常有必要。
技术实现思路
1、本专利技术旨在解决上述技术问题，提供一种抗菌双吲哚基甲烷衍生物，解决现有含有cf3基团的季碳手性中心的不对称合成的双吲哚甲烷骨架成本高昂和制备易污染环境等问题。
2、本专利技术的技术方案为：
3、抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐其化学结构式如下所示：
4、
5、其中，r1为-ch3、-h、-f、-och3中的一种；r2为-ch3、-och3、-cl、-br、-no2、-h中的一种。
6、优选地，本专利技术所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法的反应式为：
7、
8、其中，所述dpp为磷酸二苯酯，作为催化剂a；所述dce为三氯乙烷，作为有机溶剂；所述加热温度为30℃。
9、本专利技术所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下具体步骤：将化合物1、化合物2和催化剂a混合反应，再加入有机溶剂，在30℃下搅拌，反应完成后，获得粗产品，经硅胶柱层析纯化后，获得化合物3。
10、优选地，所述化合物1和化合物2的摩尔比为1:1.2；优选所述催化剂a的添加量为化合物1摩尔数的30％。
11、优选地，本专利技术制备化合物1的反应式为：
12、
13、其中，所述thf为四氢呋喃，作为催化剂b。
14、优选地，所述化合物1的制备方法为：在-78℃,氮气条件下，将化合物7和催化剂b四氢呋喃混合，再加入化合物6，再升温至室温，搅拌3h，并在室温下搅拌8h，反应混合物冷却至0℃并逐滴加入nh4cl溶液7ml，有机相被分离，水层用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯和水体积比为5：1，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水na2so4干燥，旋干，经硅胶柱层析纯化，得到化合物1。
15、优选地，所述化合物6和化合物7的摩尔质量比为1:1；所述催化剂b和化合物7的体积比为6:1。
16、优选地，制备化合物6的反应式为:
17、
18、其中，所述dmf为二甲基甲酰胺，作为催化剂c。
19、优选地，所述化合物6的制备方法为：向化合物6中加入催化剂c，在0℃下搅拌均匀，再在0℃下滴加化合物5，再在室温下搅拌3h，反应完全后，加入乙酸乙酯，再加入水进行萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水na2so4干燥，旋干，得到化合物6。
20、优选地，所述化合物4和化合物5的摩尔质量比为2:1；所述催化剂c和化合物5的体积比为6:1。
21、本专利技术还提供所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
22、本专利技术以α-吲哚基-α-三氟甲基正丁醇为底物，在催化剂dpp的作用下，与单取代基吲哚反应，以较好的产率获得了一系列含cf3季碳中心双吲哚甲烷骨架的衍生物(17个新化合物、高达99％的收率)，建立了一种绿色、温和的构建不对称3,3’-bims的合成路线，提供了新的不对称合成的方法，并对合成的17个新化合物进行抗菌活性筛选，大部分新化合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌(革兰西阴性菌)都有优异的抗菌活性，为抗菌药物的研究提供更多可能，构建具有结构多样性的化合物库。
23、由于采用上述技术方案，本专利技术的有益效果为：
24、1、本专利技术的抗菌双吲哚基甲烷衍生物具有很好的抗菌生物活性，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、普通金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、解淀粉芽孢杆菌、多疣体链霉菌，表现出很强的抗菌活性。
25、2、本专利技术方法反应条件温和，绿色环保，无污染。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其化学结构式如下所示：
2.如权利要求1所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法的反应式为：
3.如权利要求2所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下具体步骤：将化合物1、化合物2和催化剂A混合反应，再加入有机溶剂，在30℃下搅拌，反应完成后，获得粗产品，经硅胶柱层析纯化后，获得化合物3。
4.如权利要求3所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物1和化合物2的摩尔比为1:1.2。
5.如权利要求3所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述催化剂A的添加量为化合物1摩尔数的30％。
6.如权利要求2所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：制备化合物1的反应式为：
7.如权利要求6所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述化合物6和化合物7的摩尔质量比为1:1；所
8.如权利要求6所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：制备化合物6的反应式为:
9.如权利要求8所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述化合物4和化合物5的摩尔质量比为2:1；所述催化剂C和化合物5的体积比为6:1。
10.如权利要求1所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其化学结构式如下所示：
2.如权利要求1所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法的反应式为：
3.如权利要求2所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下具体步骤：将化合物1、化合物2和催化剂a混合反应，再加入有机溶剂，在30℃下搅拌，反应完成后，获得粗产品，经硅胶柱层析纯化后，获得化合物3。
4.如权利要求3所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物1和化合物2的摩尔比为1:1.2。
5.如权利要求3所述抗菌双吲哚基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述催化剂a的添加量为化合物1摩尔数的30％...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，朱文润，李洋，梁雨桐，杨增艳，魏江存，
申请(专利权)人：广西国际壮医医院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。