【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及milvexian在治疗或预防患有急性缺血性中风或短暂性缺血性发作(transient ischemic attack；tia)的患者中的缺血性中风，同时保持止血的用途。
技术介绍
1、缺血性中风是一种常见的破坏性病况。来自全球疾病负担(global burden ofdisease)研究的资料估计，2019年全球缺血性中风的发病人数为7700万人，其中以年龄为标准发生率最高的为东南亚/东亚/中亚、中欧/东欧、北非以及中东。在整个欧洲，中风每年占所有死亡的1/10以上，且其为伤残调整年数(disability-adjusted years)损失的第三大主要原因(feigin等人,global burden of stroke.circ res.2017；120:439-448)。在美国，估计有760万>20岁的美国人自我报告已患有中风，其中到2030年预计将有额外的340万美国成人经历中风(tsao等人,heart disease and stroke statistics-2022update:areport from the american heart association.circulation.2022.；145(8):e153-e639)。在患有冠状动脉、外周血管或脑血管动脉粥样硬化的患者中，血栓栓塞并发症为世界范围内死亡的主要原因。
2、动脉粥样硬化为一种动脉壁慢性炎症性疾病，其特征为内皮细胞功能障碍，引起脂质沉积、内皮下腔中的钙积聚，随后出现白血球浸润和平滑肌增殖。例如在动脉粥样
3、已在许多动物和临床研究中证实凝血与动脉粥样硬化血栓形成之间的联系(ngo等人,pharmacological targeting of coagulation factor xi mitigates thedevelopment of experimental atherosclerosis in low-density lipoproteinreceptor-deficient mice,j thromb haemost.2021；19:1001-1017)。人类动脉粥样硬化病变中存在许多凝血组分，这强烈表明凝血活性在早期斑块发展期间的作用。此外，凝血酶、组织因子通路抑制剂、凝血因子(f)viii和活化fx(fxa)据显示均促成斑块在小鼠中的发展。内在通路的组分，例如因子xii(fxii)和最近的因子xi(fxi)，也显示经由不明确机制在apoe-/-小鼠的动脉粥样硬化形成中发挥作用。
4、缺血性中风的病因归因于使流向大脑的血流减少的血栓性或栓塞事件。在血栓性事件中，由于血管内自身功能障碍，流向大脑的血流在血管内受阻，这通常继发于动脉粥样硬化疾病、动脉剥离、纤维肌发育不良或炎症性病况。在栓塞事件中，来自身体中其他部位的碎屑阻断血流流经受影响的血管。中风的病因影响预后以及结果(ntaios g.embolicstroke of undetermined source:jacc review topic of the week.j am collcardiol.2020年1月28日；75(3):333-340；pierik等人,distribution of cardioembolicstroke:a cohort study.cerebrovasc dis.2020；49(1):97-104)。
5、脑血管缺血性中风事件的病理生理学中的关键要素为经活化的血小板(field等人,antiplatelet therapy for secondary prevention of stroke,stroke,第4版,vancouver,2015,第61章,第992至1013页)。相应地，抗血小板疗法为预防此类事件的基础。在初次缺血性中风后，复发性缺血性中风的风险很高(参见上文tsao等人)。目前用于对在非心因性栓塞型缺血性中风或tia后的脑血管事件进行二次预防的标准护理(standard-of-care)为单一抗血小板疗法(single antiplatelet therapy；sapt)或双重抗血小板疗法(dual antiplatelet therapy；dapt)，同时通过增加体能活动和戒烟来改变患者层面的风险因素，且管理包括动脉性高血压、高脂血症、高三酸甘油脂血症和血糖控制在内的血管风险因素(rothwell等人,effects of aspirin on risk and severity of earlyrecurrent stroke after transient ischemic attack and ischemic stroke:time-course analysis of randomized trials.lancet.2016；388(10042):365-375.电子版2016年5月18日；dawson等人,european stroke organization.european strokeorganization expedited recommendation for the use of short-term dualantiplatelet therapy early after minor stroke and high-risk tia.eur strokej.2021年6月；6(2):vi.电子版2021年6月18日)。尽管可通过实施这些指南指导的方法降低复发性缺血性中风的风险，但即使患者接受阿司匹林(aspirin)与氯吡格雷(clopidogrel)的组合治疗时，复发性中风的残留风险仍较高(参见上文field等人)，且抗血小板疗法强化或治疗持续时间延长受增加的出血风险限制。
6、研究人员在患者中测试用于实现更好疗效的各种策略，例如使用更强效或持续时间更长的抗血小板疗法，或抗血小板疗法与抗凝血疗法的组合。然而，长期使用dapt尚未得到来自随机研究的证据的支持。match研究对氯吡格雷加阿司匹林与作为慢性疗法的单独氯吡格雷进行比较，在缺血性中风后至多3个月内开始，且在18个月治疗期间未显示疗效益处。charisma研究对氯吡格雷加阿司匹林与用作慢性疗法的单独阿司匹林进行比较，在缺血性中风或tia后至多5年内的任何时间开始，且在28个月(中值)的随访期间未显示总体疗效益处。
7、中风复发的风险代表了对更有效治疗选项的显著且持续的未满足需求(johnston等人,ticagrelor and aspir本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作的人类患者中预防缺血性中风或降低缺血性中风的风险的方法，所述方法包括向人类患者施用包含以下的方案：以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中所述方案有效预防所述人类患者中的缺血性中风。
2.一种用于在人类患者中预防缺血性中风或降低缺血性中风的风险的用途中的方案，所述人类患者患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作，所述方案包含以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中相对于连同所述标准护理的安慰剂，所述方案有效降低所述人类患者中缺血性中风的风险。
3.一种治疗患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作的人类患者的方法，其包括向人类患者施用包含以下的方案：以25mg每天一次或12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，以及标准护理；其中该方案有效降低所述人类患者
4.一种用于在治疗患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作的人类患者的用途中的方案，其包含以25mg每天一次或12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，以及标准护理；其中所述用途包括向人类患者施用所述方案，并且其中所述方案有效降低所述人类患者中缺血性中风的风险，且其中所述人类患者在该方案持续期间未经历缺血性中风。
5.一种治疗患者群体的方法，其中所述患者患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作，所述方法包括向所述群体中的患者施用包含以下的方案：以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中在所述方案开始的90天内，所述群体中经历缺血性中风的患者百分比低于10％。
6.一种用于在治疗患者群体的用途中的方案，其包含以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中所述患者患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作，其中所述用途包括向所述群体中的患者施用所述方案，并且其中在所述方案开始的90天内，所述群体中经历缺血性中风的患者百分比低于10％。
7.根据权利要求1、3或5中任一项所述的方法，或用于根据权利要求2、4或6中任一项所述的用途中的方案，其中所述标准护理包含抗血小板疗法。
8.根据权利要求7所述的方法或方案，其中所述抗血小板疗法包含单一抗血小板疗法。
9.根据权利要求8所述的方法或方案，其中所述单一抗血小板疗法为阿司匹林，优选其中阿司匹林以每天75至100mg的量进行施用。
10.根据权利要求8所述的方法或方案，其中所述单一抗血小板疗法为P2Y12抑制剂，优选为氯吡格雷(clopidogrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、坎格雷洛(cangrelor)或普拉格雷(prasugrel)，或以每天75mg的量施用的氯吡格雷，或以每天250至500mg的量施用的噻氯匹定。
11.根据权利要求7所述的方法或方案，其中所述抗血小板疗法包含双重抗血小板疗法。
12.根据权利要求11所述的方法或方案，其中所述双重抗血小板疗法为阿司匹林和P2Y12抑制剂，优选其中所述阿司匹林以每天75至100mg的量进行施用，并且优选其中所述P2Y12抑制剂为氯吡格雷、替格瑞洛、噻氯匹定、坎格雷洛或普拉格雷，或以每天75mg的量施用的氯吡格雷。
13.根据权利要求7所述的方法或方案，其中所述抗血小板疗法包含脑康平(Aggrenox)，即阿司匹林与双嘧达莫(dipyridamole)(潘生丁(persantine))的组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法或方案，其中所述milvexian以选自由以下组成的组的量进行施用：25mg每天一次、25mg每天两次、50mg每天两次、100mg每天两次、200mg每天两次以及小于200mg每天两次。
15.根据权利要求14所述的方法或方案，其中所述milvexian以25mg每天两次的量进行施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法或方案，其中与连同标准护理施用的所述安慰剂相比，缺血性中风的风险降低，优选...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作的人类患者中预防缺血性中风或降低缺血性中风的风险的方法，所述方法包括向人类患者施用包含以下的方案：以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中所述方案有效预防所述人类患者中的缺血性中风。
2.一种用于在人类患者中预防缺血性中风或降低缺血性中风的风险的用途中的方案，所述人类患者患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作，所述方案包含以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中相对于连同所述标准护理的安慰剂，所述方案有效降低所述人类患者中缺血性中风的风险。
3.一种治疗患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作的人类患者的方法，其包括向人类患者施用包含以下的方案：以25mg每天一次或12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，以及标准护理；其中该方案有效降低所述人类患者中缺血性中风的风险，并且其中所述人类患者在该方案持续期间未经历缺血性中风。
4.一种用于在治疗患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作的人类患者的用途中的方案，其包含以25mg每天一次或12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，以及标准护理；其中所述用途包括向人类患者施用所述方案，并且其中所述方案有效降低所述人类患者中缺血性中风的风险，且其中所述人类患者在该方案持续期间未经历缺血性中风。
5.一种治疗患者群体的方法，其中所述患者患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作，所述方法包括向所述群体中的患者施用包含以下的方案：以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中在所述方案开始的90天内，所述群体中经历缺血性中风的患者百分比低于10％。
6.一种用于在治疗患者群体的用途中的方案，其包含以25mg每天一次的量或以12.5mg至200mg每天两次的量施用的milvexian(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；以及标准护理；其中所述患者患有或曾经患有缺血性中风或短暂性缺血性发作，其中所述用途包括向所述群体中的患者施用所述方案，并且其中在所述方案开始的90天内，所述群体中经历缺血性中风的患者百分比低于10％。
7.根据权利要求1、3或5中任一项所述的方法，或用于根据权利要求2、4或6中任一项所述的用途中的方案，其中所述标准护理包含抗血小板疗法。
8.根据权利要求7所述的方法或方案，其中所述抗血小板疗法包含单一抗血小板疗法。
9.根据权利要求8所述的方法或方案，其中所述单一抗血小板疗法为阿司匹林，优选其中阿司匹林以每天75至100mg的量进行施用。
10.根据权利要求8所述的方法或方案，其中所述单一抗血小板疗法为p2y12抑制剂，优选为氯吡格雷(clopidogrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、坎格雷洛(cangrelor)或普拉格雷(prasugrel)，或以每天75mg的量施用的氯吡格雷，或以每天250至500mg的量施用的噻氯匹定。
11.根据权利要求7所述的方法或方案，其中所述抗血小板疗法包含双重抗血小板疗法。
12.根据权利要求11所述的方法或方案，其中所述双重抗血小板疗法为阿司匹林和p2y12抑制剂，优选其中所述阿司匹林以每天75至100mg的量进行施用，并且优选其中所述p2y12抑制剂为氯吡格雷、替格瑞洛、噻氯匹定、坎格雷洛或普拉格雷，或以每天75mg的量施用的氯吡格雷。
13.根据权利要求7所述的方法或方案，其中所述抗血小板疗法包含脑康平(aggrenox)，即阿司匹林与双嘧达莫(dipyridamole)(潘生丁(persantine))的组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法或方案，其中所述milvexian以选自由以下组成的组的量进行施用：25mg每天一次、25mg每天两次、50mg每天两次、100mg每天两次、200mg每天两次以及小于200mg每天两次。
15.根据权利要求14所述的方法或方案，其中所述milvexian以25mg每天两次的量进行施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法或方案，其中与连同标准护理施用的所述安慰剂相比，缺血性中风的风险降低，优选其中与连同抗血小板疗法施用的安慰剂相比，缺血性中风的风险降低。
17.根据权利要求16所述的方法或方案，其中在施用所述方案时缺血性中风的风险除以在连同所述标准护理施用安慰剂时缺血性中风的风险(即相对风险)为约0.6至约0.9。
18.根据权利要求16所述的方法或方案，其中所述相对风险降低为约10％至约40％。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中缺血性中风的风险随着所施用的milvexian的量以剂量依赖性方式降低。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中与连同所述标准护理的安慰剂相比，优选与连同抗血小板疗法的安慰剂相比，根据出血学术研究协会(bleeding academicresearch consortium；barc)3型和5型标准的出血的相对风险不超过3。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·普洛特尼科夫，C·奈塞尔，V·L·佩雷拉，D·李，C·琼斯伯顿，A·卡赫尔，S·J·梅拉利，P·莫汉，Y·亚文，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：
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