【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及二苯基三嗪类化合物中间体及其合成方法和应用。
技术介绍
1、肺动脉高压是一种罕见的，难以治愈的肺血管病变，可逐渐导致右心衰并最终死亡。pah患者75%病人死于诊断后5年内，症状出现后平均生存期为1.9年，因此又被称为“心肺血管领域的恶性肿瘤”。pgi2受体激动剂是治疗肺动脉高压的优势药物，代表品种是司来帕格。
2、二苯基三嗪类化合物是一种新型长效口服pgi2受体激动剂，与现有药物相比，其靶点选择性强。
3、其中，化学名称为6-（（5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基）（异丙基）氨基）-n-（甲基磺酰基）己酰胺（以下称为“syn045”）的化合物表现更为突出，结构式如式v所示。syn045对前列环素ip受体的激动活性是其余7个前列环素受体靶点的1000倍以上，副作用明显降低，临床优势突出。
4、
5、现有技术中公开了上述化合物syn045的合成路线，如下所示。该工艺路线长，多个中间体和成品需要柱层析进行纯化，收率较低；且中间体ⅱ-3制备需要在高温下反应（140~150℃）；中间体ⅱ-4制备中用到戴斯马丁试剂，后处理操作比较繁琐；中间体ⅱ-5制备中用到危险试剂nah，存在安全隐患；中间体ⅱ-6制备为氢化还原反应，需使用高压釜特殊设备，且存在安全隐患，因此该路线不适合放大生产。
6、
技术实现思路
1、本专利技术目的在于，针对现有技术的缺陷，提供一种合成二苯基三嗪类化合物的中间体及其合成方法，
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种合成二苯基三嗪类化合物的中间体，其化学名称为3-异丙胺基-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪，具有如式iii所示结构式。
4、
5、本专利技术所提供中间体，通过该中间体合成二苯基三嗪类化合物，特别是化合物syn045，具备原料价廉易得、反应条件温和、生产成本低和安全性高等优点。
6、本专利技术还提供了一种上述中间体的制备方法，包括以下步骤：将式ii所示化合物、异丙胺和反应溶剂a混合，室温下反应3-5h，加入水淬灭反应，制得式iii所示中间体，其中，所述反应溶剂a为二氯甲烷与正己烷的混合溶剂，式ii所示化合物结构中的x1为卤素。
7、
8、进一步地，所述式ii所示化合物结构中的x1优选为氯或溴。
9、进一步地，所述步骤还包括后处理过程，将淬灭反应后得到的反应液中加入乙酸乙酯萃取，以水清洗有机相、干燥，浓缩除去乙酸乙酯，加入甲基叔丁基醚，室温搅拌0.5-1.5h，过滤得式iii所示化合物。
10、进一步地，所述反应溶剂a中二氯甲烷与正己烷的体积比为10：1-20：1，优选体积比为11：1-19：1，更优选体积比为13：1。
11、进一步地，在上述步骤中，所述式ii所示化合物与异丙胺的当量比为1：2~3。
12、进一步地，在上述步骤中所述式ii所示化合物与反应溶剂a的质量体积比为71：300~400g/ml。
13、本专利技术提供的所述中间体（式iii所示化合物）的制备方法，通过采用二氯甲烷与正己烷的混合溶剂作为反应溶剂a，且将反应溶剂a中二氯甲烷与正己烷的体积比控制在10：1-20：1范围内，实现在室温下更温和的反应条件下，以3-5h更短的反应时间，获得更高的反应收率92%-96%。优化的反应溶剂更有利于提高反应速率及收率，增强反应选择性和产品纯度。并通过优化反应物配比、反应溶剂a用量，进一步提升产品收率。
14、进一步地，在上述后处理步骤中所述式ii所示化合物与淬灭反应用水的质量体积比为71：400~600g/ml。
15、进一步地，在上述后处理步骤中所述式ii所示化合物与清洗有机相用水的质量体积比为71：400~600g/ml。
16、进一步地，在上述后处理步骤中所述式ii所示化合物与乙酸乙酯的质量体积比为71：400~600g/ml。
17、进一步地，在上述后处理步骤中所述式ii所示化合物与甲基叔丁基醚的质量体积比为71：200~300g/ml。
18、进一步地，在上述后处理步骤中所述干燥是用干燥剂除去水分，具体是用无水硫酸钠进行干燥。
19、本专利技术提供所述中间体（式iii所示化合物）的制备方法，通过优化后处理方法及条件，进一步提升产品纯度，保证产品质量。
20、本专利技术还提供了一种由上述中间体制备二苯基三嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式iii所示化合物与式viii所示通式化合物进行取代反应，得到式ix所示二苯基三嗪类化合物；其中，式viii所示结构中的x2为卤素，r为c1-c5饱和烷烃。式ix所示结构中r与式viii所示结构中r相同。
21、
22、进一步地，所述式viii所示结构中r为c1-c5直链或支链饱和烷烃，优选c1-c5直链饱和烷烃。
23、进一步地，所述式viii所示结构中r为c4-c5饱和烷烃，优选c4-c5直链或支链饱和烷烃，更优选c4-c5直链饱和烷烃。
24、进一步地，所述式viii所示结构中x2优选为氯或溴。
25、进一步地，所述制备方法具体包括以下步骤，将式iii所示化合物、式viii所示通式化合物和反应溶剂b混合，降温至0℃~10℃，加入叔丁醇钾，升温至室温搅拌3-5h，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，取有机相用1n盐酸洗，用水洗，干燥，浓缩除去乙酸乙酯得粗品，粗品用异丙醇重结晶两次得滤饼，干燥，得到具有如式ix所示结构式的二苯基三嗪类化合物；其中，所述反应溶剂b为二甲基亚砜。
26、进一步地，所述式iii所示化合物与式viii所示通式化合物的当量比为1：2~5。
27、进一步地，所述式iii所示化合物与叔丁醇钾的当量比为1：4~6。
28、进一步地，所述式iii所示化合物与反应溶剂b的质量体积比为70：300~400g/ml。
29、进一步地，所述式iii所示化合物与淬灭反应用水的质量体积比为70：500~1000g/ml。
30、进一步地，所述式iii所示化合物与乙酸乙酯的质量体积比为70：500~1000g/ml。
31、进一步地，所述式iii所示化合物与清洗有机相用1n盐酸的质量体积比为70：200~500g/ml。
32、进一步地，所述式iii所示化合物与清洗有机相用水的质量体积比为70：200~500g/ml。
33、进一步地，所述用水洗有机相后干燥是用干燥剂除去水分，具体是用无水硫酸钠进行干燥。
34、进一步地，所述粗品用异丙醇重结晶两次的具体方法是粗品中加入400-600ml异丙醇，加热至回流溶解，过滤除去机械杂质，滤液降温至0℃~5℃，保温搅拌3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成二苯基三嗪类化合物的中间体，其化学名称为3-异丙胺基-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪，具有如式III所示结构式：
2.权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式II所示化合物、异丙胺加入至反应溶剂A中，室温下反应3-5h，加入水淬灭反应，制得含式III所示中间体的混合液，其中，所述反应溶剂A为二氯甲烷与正己烷的混合溶剂，式II所示化合物结构中的X1为卤素，
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述淬灭反应的步骤之后，还包括提纯步骤：向反应液中加入乙酸乙酯萃取，以水清洗有机相、干燥，浓缩除去乙酸乙酯，加入甲基叔丁基醚，室温搅拌0.5-1.5h，过滤，滤饼得式III所示中间体。
4. 根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂A中二氯甲烷与所述正己烷的体积比为10：1-20：1；和/或
5.由权利要求1所述的中间体制备二苯基三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式III所示化合物与式VIII所示化合物进行取代反应，得式IX所示的二苯基三嗪类化合物；
...【技术特征摘要】
1.一种合成二苯基三嗪类化合物的中间体，其化学名称为3-异丙胺基-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪，具有如式iii所示结构式：
2.权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式ii所示化合物、异丙胺加入至反应溶剂a中，室温下反应3-5h，加入水淬灭反应，制得含式iii所示中间体的混合液，其中，所述反应溶剂a为二氯甲烷与正己烷的混合溶剂，式ii所示化合物结构中的x1为卤素，
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述淬灭反应的步骤之后，还包括提纯步骤：向反应液中加入乙酸乙酯萃取，以水清洗有机相、干燥，浓缩除去乙酸乙酯，加入甲基叔丁基醚，室温搅拌0.5-1.5h，过滤，滤饼得式iii所示中间体。
4. 根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂a中二氯甲烷与所述正己烷的体积比为10：1-20：1；和/或
5.由权利要求1所述的中间体制备二苯基三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙立杰，孙晓飞，郭志强，杨娴，曹柳，李磊，孟维迪，张紫莹，刘丽娟，左悦，赵方红，
申请(专利权)人：河北国龙制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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