【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，特别是涉及化合物或其衍生物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
技术介绍
1、人体免疫细胞时刻监视着其周围的细胞，一旦发现异己细胞就立即发动免疫机制来清除这些“坏细胞”保证人体的安全。然而狡猾的癌细胞在某些情况下能够通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内不断的增殖最终形成肿瘤组织。肿瘤微环境(简称tme)，主要由肿瘤细胞及其周围的免疫和炎症细胞，肿瘤相关的成纤维细胞，和附近的间质组织，微血管，以及各种细胞因子和趋化因子构成，是一个复杂的综合系统，可以分成以免疫细胞为主的免疫微环境和成纤维细胞为主的非免疫微环境。在肿瘤组织内部的淋巴细胞称之为肿瘤浸润淋巴细胞(简称tils)，包括了t淋巴细胞，b淋巴细胞，巨噬细胞、自然杀伤细胞、髓源性抑制细胞和发挥抗原呈递作用的树突状细胞。浸润到肿瘤内部的淋巴细胞介导了免疫抑制的肿瘤微环境，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，促进肿瘤的恶性发展，其中肿瘤相关的巨噬细胞(简称tam)和调节性t细胞(tregs)起到了主要作用。而在肿瘤建立的这种免疫抑制环境(time)的核心就是致癌基因和异常的通路信号，导致产生强效的细胞因子和趋化因子。
2、一般来说，机体应对抗感染和肿瘤时会发生急性髓系生成反应。急性感染情况下，pamps介导的强烈的活化信号，导致髓系前体细胞大量增殖分化，形成成熟的单核细胞和粒细胞，以对抗感染。相对而言，肿瘤生长是较为缓慢的，肿瘤来源的生长因子、细胞因子和damps不断释放进入血液循环，给予机体持续的低水平刺激。在这种情况下，髓系前体细胞扩增适度，但是分化受阻
3、cxcl2也称为gro-beta或mip-2，是一种促炎细胞因子，对中性粒细胞具有趋化活性。cxcl2由活化的单核细胞和中性粒细胞产生并在炎症部位表达。cxcl2参与许多免疫反应，包括伤口愈合、癌症转移和血管生成。炎症是恶性肿瘤的七大特征之一，与肿瘤的发生发展密切相关。研究发现，肿瘤微环境中的促炎症因子，如il-6、il-1β、tnf-α和il-8可诱发炎症，趋化炎症细胞(如t细胞核肿瘤浸润巨噬细胞等)分泌细胞因子促进肿瘤增殖，诱导免疫耐受，并分泌vegf等促血管生成因子参与肿瘤血管生成。肿瘤可以通过促进免疫抑制性细胞亚群的分化或活化来逃逸免疫系统的攻击，例如高水平的调节性t细胞(tregs)、髓系来源抑制性细胞(mdscs)和肿瘤相关的巨噬细胞(tams)。肿瘤细胞亦可分泌ccl22和ccl2等趋化因子招募上述免疫抑制性细胞至肿瘤微环境内，从而大大削弱了抗肿瘤免疫应答。临床前研究结果亦显示了免疫抑制细胞亚群的清除可以增强内源性的抗肿瘤免疫。
4、癌症一直是困扰人类的一个难题，随着癌症发病率的升高和日益年轻化的趋势，新的治疗技术也在不断发展和创新。近年来，肿瘤免疫治疗技术的发展为拓宽精准肿瘤医学领域做出了巨大贡献。经研究，肿瘤微环境(tme)在肿瘤发生发展中发挥重要促进作用，广泛存在于tme中的髓源抑制细胞(mdscs)是介导肿瘤免疫逃逸的主要效应细胞群，免疫微环境是影响免疫治疗效果的重要因素，其在肿瘤进展和动员抗肿瘤免疫方面都有不可忽视的作用。随着技术的进步，人们逐渐了解到肿瘤微环境的免疫环境的复杂性和多样性以及它对免疫治疗的重要影响。通过进一步分析和了解肿瘤免疫微环境将有助于免疫治疗反应性的改善。因此，深入研究time中的各种免疫细胞及因子的成分及其作用的内在机制，并从中寻找有利于提高免疫系统抗肿瘤能力的措施具有十分重要的意义。
技术实现思路
1、为解决上述现有技术中的至少部分技术问题，本专利技术公开了化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用。本专利技术的小分子化合物能够激活肿瘤微环境中的巨噬细胞，从而为胰腺癌的治疗提供新的思路和靶向药物。具体地，本专利技术包括以下内容。
2、本专利技术的一个方面，提供化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，所述化合物具有式i所示结构：
3、式i，
4、其中，r1、r2和r3各自独立地选自h、羟基、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基。
5、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，式i中，r1为羟基，r2为c1-c4烷氧基，r3为羟基。
6、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，式i中，r1为羟基，r2为甲氧基，r3为羟基。
7、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，所述胰腺癌的治疗或改善包括以下至少之一：
8、(1) 抑制肿瘤细胞的增殖或生长；
9、(2) 杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡；
10、(3) 减少或降低肿瘤细胞体积和/或重量；
11、(4) 增加或提高免疫细胞的数量，诱导免疫细胞进入到肿瘤微环境；
12、(5) 促进或提高免疫细胞对肿瘤杀伤功能；
13、(6) 调节免疫抑制微环境；
14、(7) 抑制胰腺癌的转移；
15、(8) 延长生存时间。
16、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，所述免疫细胞包括自然杀伤细胞、细胞毒性t淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞、嵌合抗原受体t细胞和t细胞受体嵌合型t细胞中的一种或多种。
17、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，所述药物还包括药学上可接受的载体。
18、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂和抗氧化剂中的至少一种。
19、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，所述化合物或其衍生的剂量为0.01-500 mg/kg。
20、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，所述应用包括：制备与其他药物联合治疗胰腺癌的药物。
21、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其中，所述其他药物包括化疗剂和/或免疫检查点抑制剂。
22、本专利技术将肿本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：
2.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，式I中，R1为羟基，R2为C1-C4烷氧基，R3为羟基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，式I中，R1为羟基，R2为甲氧基，R3为羟基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述胰腺癌的治疗或改善包括以下至少之一：
5.根据权利要求4所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述免疫细胞包括自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞、嵌合抗原受体T细胞和T细胞受体嵌合型T细胞中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述药物进一步包括药学上可接受的载体
7.根据权利要求6所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂和抗氧化剂中的至少一种。
8. 根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述化合物或其衍生的剂量为0.01-500 mg/Kg。
9.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述应用包括：制备与其他药物联合治疗胰腺癌的药物。
10.根据权利要求9所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述其他药物包括化疗剂和/或免疫检查点抑制剂。
...【技术特征摘要】
1.化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述化合物具有式i所示结构：
2.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，式i中，r1为羟基，r2为c1-c4烷氧基，r3为羟基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，式i中，r1为羟基，r2为甲氧基，r3为羟基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述胰腺癌的治疗或改善包括以下至少之一：
5.根据权利要求4所述的化合物或其衍生物在制备治疗或改善胰腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述免疫细胞包括自然杀伤细胞、细胞毒性t淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞、嵌合抗原受体t细胞和t细胞受体嵌合型t细胞中的一...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘冰，王晓，郭雪飞，刘天一，马妮，谢云飞，游富平，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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