β-内酰胺中间体结晶制造技术

本发明专利技术公开了结晶７－［２－（２－甲酰基氨基噻唑－４－基）－２－（Ｚ）－（甲氧基亚氨基）乙酰氨基］－３－甲氧基－甲基－３－头孢烯－４－羧酸－１－（异丙氧基羰基氧基）乙酯及其应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式II的β-内酰胺类、特别是涉及头孢泊肟丙酯； 例如The Merck索引第12版1991项中所述；更具体地说，本专利技术涉及一种用于调整(例如改变)两种存在的非对映异构体的非对映异构体比例的方法，所述的非对映异构体是相对于与环系4位羧酸酯基上酯基中的氧连接的碳原子(通式II中用星号(*)标记)而言。目前市售的头孢泊肟丙酯的非对映异构体之比B/(A+B)可以在0.53左右。B在两种非对映异构体中更具极性。由于这些各个非对映异构体的生物利用度不同，所以用于口服给药的头孢泊肟丙酯的商品形式必须在所定义的B/(A+B)比例范围内。已经发现非对映异构体之比B/(A+B)为0.5-0.6与商品形式具有生物等价性。通过HPLC、例如按照《药典论坛》(Pharmacopeial Forum)第23卷第4期p.4388ff(1997)中所述的方法来用HPLC测定头孢泊肟丙酯中非对映异构体A和B的非对映异构体含量，例如可以由此计算非对映异构体之比B/(A+B)和A/(A+B)，将该文献引入本文作为参考。可以通过用活化的Z-2-(甲氧基亚氨基)-2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-乙酸酰化通式III的7-氨基-3-甲氧基-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯来实施一种生产头孢泊肟丙酯的方法， 从而获得通式I的7--3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯(N-甲酰基头孢泊肟丙酯)。 发现可以获得通式I化合物的非对映异构体混合物，其中非对映异构体之比B/(A+B)为0.40至0.50以下。裂解获得的通式I化合物上的甲酰基而生成头孢泊肟丙酯的反应可能对非对映异构体之比B/(A+B)没有显著影响且由此从如上所述方法获得的头孢泊肟丙酯中B/(A+B)可以超过0.5-0.6的范围。令人意外的是，目前已经发现了一种简便的方法，其中可以获得高纯度的头孢泊肟丙酯，例如非对映异构体的之比为0.4-0.7、例如为0.5-0.6。例如，可以按照常规方式产生通式I的化合物，例如方法如下可以使例如通式IV的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(AMCA)的环系4位上的羧酸基发生酯化来获得通式III的化合物，其中通式IV是一种公知化合物且例如可以按照常规方法获得。 例如在有溶剂(系统)存在的情况下，按照常规方法、例如通过使AMCA与通式V的化合物反应可以完成上述步骤，X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2V其中X表示离去基团，例如常规的离去基团，诸如卤化物、例如碘化物。例如，酯化反应可以在常用溶剂(系统)中并且例如在有一种碱或一种胍存在的情况下完成，所述的溶剂(系统)例如有机溶剂，诸如酮类，例如丙酮；腈类，例如乙腈；乙酰胺类，例如二甲基乙酰胺；和卤化烃类，例如二氯甲烷；所述的碱例如是一种脒，诸如1，5-二氮杂双环(4，3，0)壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)；所述的胍例如是一种直链胍，诸如四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、四甲基乙基胍和四甲基苄基胍；或环胍或双环胍，例如1，5，7-三氮双环-(4，4，0)-癸-5-烯及其7-甲基、7-乙基、7-苄基和7-苯基衍生物。如果需要，例如可以按照常规方法分离获得的通式III的化合物。例如，可以按照常规方法使例如如上所述从例如相应的反应混合物中进行分离或不进行分离、优选不进行分离而获得的通式III化合物的环结构7位上的胺基团酰化。例如，该反应可以通过使在酯化反应中获得的通式III的化合物与活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸反应来完成，所述活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸例如包括一种酯或一种酸性卤化物，诸如Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基酸性氯化物，例如一种盐的形式，例如盐酸盐，包括通过Vilsmeier反应获得的活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸。例如，按照常规方式、例如在Vilsmeier反应条件下、例如通过用氧磷基卤化物、例如氯化物处理Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸可以例如在原位的反应混合物中生产Vilsmeier活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸。酰化反应可以例如在有腈或酮存在、例如在有例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)这样的酰胺存在、例如在有pH调节存在的情况下在有机溶剂(系统)中进行，所述的有机溶剂(系统)包括例如羧酸酯类，例如乙酸酯类，诸如乙酸乙酯；卤代烃类，例如脂族烃，诸如二氯甲烷，例如该反应在二氯甲烷中进行。例如，通过添加一种碱或例如每周添加例如一种碱性阴离子交换树脂可以完成pH调节，从而得到pH约为2.5-8.0，所述的碱诸如无机碱，例如碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠盐和钾盐。另一方面，令人意外的是也可以避免使用pH调节。在该反应混合物中可以获得通式I的化合物。按照本专利技术可以获得结晶形式的通式I的化合物。可以如下生产结晶形式的通式I的化合物可以将N-甲酰基头孢泊肟丙酯悬浮于或溶于腈或酮、例如包括其混合物中；且例如可以使N-甲酰基头孢泊肟丙酯结晶并可以将水加入到混合物中。例如(C2-5)腈这样的腈包括例如乙腈、丙腈或丁腈、优选乙腈。例如(C2-4)酮这样的酮例如包括丙酮或甲基乙基酮、优选丙酮。在结晶过程中的温度并不严格。通式I的化合物可以在室温以下或室温以上、例如在室温下的冰浴上或达到70℃下结晶。优选20-40℃的温度。通式I的化合物从包括腈或酮的有机溶剂中结晶可以得到非对映异构体之比B/(A+B)为0.4-0.7的通式I化合物的非对映异构体混合物。我们已经令人意外地发现水可能对N-甲酰基头孢泊肟非对映异构体的所需非对映异构体比例产生影响且可以通过向含有通式I化合物和腈或酮的混合物中添加适量的水将非对映异构体之比调整为0.5-0.6。另一方面，可以将N-甲酰基头孢泊肟丙酯悬浮于或溶于、优选溶于下列溶剂中有机酰胺或脲，优选有机酰胺，例如DMF；或有机酰胺与酮、例如丙酮的混合物；腈，例如乙腈；酯，例如乙酸乙酯；或卤代烃，例如二氯甲烷，例如二氯甲烷与腈或酮的混合物。否则，可以向获得的混合物中加入例如腈或酮和水。通式I的化合物可以结晶且可以获得其结晶形式，例如，可以获得非对映异构体之比B/(A+B)为0.4-0.7，诸如0.5-0.6的通式I化合物的非对映异构体混合物。水/有机溶剂之比不仅对结晶而且对所需的非对映异构体之比和对于通式I化合物的高纯化作用都是关键的。较高量的有机溶剂可以使非对映异构体之比B/(A+B)较高。例如，从作为溶剂的纯乙腈中可以获得非对映异构体之比B/(A+B)为0.63的通式I的化合物。如果水的含量过高，那么结晶步骤中的纯化作用可能不充分。例如，通过测定纯度和相对于不同含量的水的非对映异构体之比B/(A+B)可以方便地找到水的合适量。以1g通式I的化合物为基准，优选的溶剂比例包括例如2-15ml、优选3-10ml的腈(优选丙腈)和5-80ml、优选10-50ml水。溶剂比例还可以取决于是否含有例如DMF这样的有机酰胺和其中例如DMF这样的有机酰胺的含有量。例如，溶剂系统中可以含有DMF，例如1-20ml、优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶形式的通式Ⅰ的化合物。＊＊＊ Ⅰ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J格雷尔，J鲁德施尔，K托茨尼格，S沃尔夫，
申请(专利权)人：生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]