【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及n-乙酰半胱氨酸(nac)在制备减轻pd-1抑制剂毒副作用药物中的应用。
技术介绍
1、心脏纤维化仍是心脏病中尚未解决的问题，是心肌梗死、高血压、心脏肥厚等多种心血管疾病发展到后期的一种心脏重构状态。当心肌中的成纤维细胞过度合成细胞外基质，尤其是当胶原沉积到间质内，就会使得纤维结缔组织密度增加，ⅰ型/ⅲ型胶原比例失调严重，胶原排列紊乱，进而导致心肌僵硬度升高、顺应性降低和收缩力下降，最终发展为心力衰竭。tgf-β1是目前公认的与纤维化发生密切相关的调控因子，其下游靶分子smads能够诱导细胞外基质相关蛋白表达上调，tgf-β1/smads信号通路在组织纤维化过程中具有重要调控作用。但由于心肌纤维化诱因较多，发病机理复杂，至今仍未能找到有效的防治药物。
2、内皮向间充质细胞转化(endmt)是指内皮细胞在某些特定的生理或病理条件下失去其内皮细胞特性而获得间质细胞特性的生物学过程。endmt是一个复杂的细胞分化过程，一方面对心脏瓣膜的发育至关重要，另一方面可能导致心脏纤维化等病理过程。其主要特征是内皮细胞失去其特异性标志物如cd31和ve-cadherin，并减弱其原有的内皮细胞功能如成管能力，进而出现间质细胞特异性标志物如α-sma和fsp1并具有间质细胞功能如分泌胶原。研究表明在压力超负荷诱导的心脏纤维化模型中有endmt的发生，内皮细胞谱系追踪技术发现由endmt衍生的肌成纤维细胞占到所有成纤维细胞的27％至35％。在阿霉素诱导的小鼠心脏毒性研究中，发现endmt是血管周纤维化发生的潜在
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供n-乙酰半胱氨酸(nac)在制备减轻pd-1抑制剂毒副作用药物中的应用。本专利技术旨在找到pd-1抑制剂导致心脏胶原重构的原因和关键靶点，并针对关键靶点进行干预，用于临床pd-1抑制剂治疗肿瘤的辅助用药，以减轻pd-1抑制剂的临床心血管毒性。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了nac在制备减轻pd-1抑制剂毒副作用药物中的应用。
4、优选的，所述毒副作用是指减轻pd-1抑制剂的心血管毒性。
5、优选的，所述pd-1抑制剂为invivomab anti-mouse pd-1。
6、优选所述心血管毒性为心脏胶原重构，表现为血管周胶原沉积增多和间质胶原沉积减少。
7、本专利技术还提供了一种治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括nac和pd-1抑制剂。
8、优选的，所述癌症为黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、肝癌、胃癌或头颈部鳞状细胞癌。
9、优选的所述nac和pd-1抑制剂的质量比为5000～6000：5。
10、与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：本专利技术构建了pd-1抑制剂处理小鼠模型，发现pd-1抑制剂显著降低小鼠心功能，通过masson三色染色我们发现pd-1抑制剂导致心脏胶原重分布，表现为心脏间质胶原减少，而血管周胶原沉积增多。基于心脏组织pd-1免疫荧光染色结果，我们推测pd-1抑制剂很可能作用于内皮细胞导致心脏毒性。基于单细胞rna-seq数据进行了细胞通讯分析，结果显示与正常小鼠相比，心脏内皮-成纤维细胞互作对中tgfβ1_egfr、tgfβ1_tgfβr3、tgfβ1_tgfβr1三个与纤维化密切相关的互作对在pd-1抑制剂处理的心脏中消失，进一步实验发现pd-1抑制剂下调心脏内皮细胞中tgf-β1的表达水平，进而导致其分泌tgf-β1减少，用含有内皮细胞分泌物的条件性培养基培养成纤维细胞，发现pd-1抑制剂处理的内皮细胞的分泌物可诱导成纤维细胞胶原分泌减少，而用pd-1抑制剂直接处理成纤维细胞不影响其胶原分泌。
11、由此推测内皮细胞分泌并进而作用于成纤维细胞的tgf-β1减少是pd-1抑制剂诱导心脏间质胶原减少的主要原因。最后通过检测发现pd-1抑制剂能在体内外诱导心脏内皮发生内皮向间充质细胞转化(endmt)，对内皮细胞的单细胞rna-seq数据进行kegg分析发现，经pd-1抑制剂处理的小鼠心脏内皮细胞中，上调的差异基因显著富集于氧化磷酸化通路，氧化磷酸化的过度激活可诱导活性氧(ros)产生增加，而ros是endmt的重要诱导因子。本专利技术通过体外实验发现pd-1抑制剂诱导内皮细胞中ros水平显著升高，而ros抑制剂nac能逆转pd-1抑制剂诱导的endmt。因此我们推测，内皮细胞中ros增多导致endmt是pd-1抑制剂诱导心脏血管周胶原沉积的原因。在动物体内补充nac可以有效改善pd-1抑制剂导致的心脏胶原重分布并改善心功能。
12、本专利技术报道了pd-1抑制剂对心脏胶原重构的机制。表明pd-1抑制剂导致小鼠心脏血管周胶原沉积增多，间质胶原沉积减少，补充nac能有效改善pd-1抑制剂导致的心脏胶原重分布，改善心功能。本专利技术旨在找到pd-1抑制剂导致心脏胶原重构的原因和关键靶点，为合理使用抗肿瘤药物提供支持。
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1.N-乙酰半胱氨酸在制备减轻PD-1抑制剂毒副作用药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述毒副作用是指减轻PD-1抑制剂的心血管毒性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述PD-1抑制剂为InVivoMAb anti-mousePD-1。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述心血管毒性为心脏血管周胶原沉积增多和间质胶原沉积减少。
5.一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括N-乙酰半胱氨酸和PD-1抑制剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述癌症为黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、肝癌、胃癌或头颈部鳞状细胞癌。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述N-乙酰半胱氨酸和PD-1抑制剂的质量比为5000～6000：5。
【技术特征摘要】
1.n-乙酰半胱氨酸在制备减轻pd-1抑制剂毒副作用药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述毒副作用是指减轻pd-1抑制剂的心血管毒性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述pd-1抑制剂为invivomab anti-mousepd-1。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述心血管毒性为心脏血管周胶原沉...
【专利技术属性】
技术研发人员：秦玮，张泽进，颜珍珍，高红刚，张静，
申请(专利权)人：济宁医学院，
类型：发明
国别省市：
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