【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种降解受体酪氨酸激酶特别是盘状结构域受体(discoidin domain receptors，ddrs)的苯甲酰胺类化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，并进一步公开其应用。
技术介绍
1、盘状结构域受体(discoidin domain receptors，ddr)为受体酪氨酸激酶(rtks)家族中的一员，其在控制细胞增殖和分化的信号转导通路中扮演重要的角色。研究显示，ddr传导信号的失调会导致细胞的多种异常状态，并在类癌细胞的发育和调控上起着重要作用，而与ddr功能失调相关的疾病包括癌症、神经系统变性、慢性炎症疾病和纤维化等。因此对ddr调控手段的研究以及实际应用为临床上预防和治疗这些疾病的发生开辟一条新的途径。目前，ddr受体家族包含ddr1和ddr2两个成员，其中，ddr1包括ddr1a、ddr1b、ddr1c、ddr1d和ddr1e五个亚型。其中，ddr1主要表达在肺、肾、结肠、脑的上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、少突胶质细胞和巨噬细胞，而ddr2则主要表达在肾脏、皮肤、肺、心脏和结缔组织中的成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞和软骨细胞。
2、作为胶原蛋白受体的ddr1由三个主要的结构域构成，分别为细胞外配体结合区域、跨膜区域和细胞内含酪氨酸激酶区域。其中，胞外域由可以结合配体胶原蛋白的盘状结构域和类盘状结构域组成；跨膜域包括胞外近膜域和跨膜螺旋区，该区域可以介导非依赖胶原的受体二聚化(yeung da，j mol biol
3、研究表明，ddr1在肺癌、乳腺癌、脑瘤、卵巢癌、食管癌、头颈部肿瘤、肝癌、睾丸癌等多种肿瘤中均有表达，其高表达与肿瘤预后不良密切相关(rammal h，frontpharmacol.2016；7:55)。例如，非小细胞肺癌患者的癌细胞组织中ddr1表达与死亡率呈正相关，ddr1在肺癌组织中表达及磷酸化水平均明显升高。根据对171例非小细胞肺癌的免疫组化分析表明，ddr1在侵略性非小细胞肺癌中的阳性率高达61％(yang sh.oncolrep.2010；24:311-319)。同时，ddr1能促进多种恶性肿瘤细胞的增殖与生长。在人结肠癌和乳腺癌中，ddr1可以通过下游信号蛋白ras/raf/erk以及pi3k/akt通路的激活，上调抗凋亡蛋白bcl-xl，进而使得癌细胞在毒性应激状态下存活(matadag sp.medicinal chemistryresearch，2021，30(3):535-551)。ddr1的高表达在乳腺癌和淋巴瘤细胞系中提高了对化疗的耐药性并介导促进细胞生存的信号。
4、此外，天然iv型胶原激活的ddr1在乳腺癌mda-mb-231细胞系中可以诱导癌细胞中cd9的表达增加，进而导致癌细胞发生迁移；还通过ddr1和src依赖的途径诱导基质金属蛋白酶-2和金属蛋白酶-9分泌和侵袭，提高其细胞表达水平，ddr1激活对乳腺癌细胞的侵袭能力和代谢活动具有重要作用。同样地，ddr1引起的这两种金属蛋白酶的上调也是肝癌细胞转移和侵袭的必要条件(lee，jh.sci.rep.2018，8，1)。另外，体内体外实验均表明了ddrs涉及肿瘤细胞的分化；进一步的，它们还通过破坏正常的细胞-基质中的信号传递促进细胞恶性转化及肿瘤侵袭、转移的作用，可以帮助肿瘤在周围建立屏障，防止t细胞浸润和杀伤肿瘤细胞的作用。研究表明，ddr1可以通过促进上皮细胞-间充质细胞转化增加非小细胞肺癌细胞的侵袭和迁移能力；ddr1还可以通过调控t细胞、cd4+以及cd8+来抑制抗肿瘤免疫应答，进而促进乳腺癌的增长(zhong，x.oncol rep.2019；42(6):2844-2854)。
5、临床试验表明，抗肿瘤免疫疗法与靶向肿瘤疗法组合可以显著提高了晚期肿瘤患者的生存率。以抗细胞毒性t淋巴细胞相关抗原(ctla)-4和抗程序性死亡受体1(pd)-1/pd-配体(l)1作为靶点的免疫疗法，在治疗黑色素瘤、结直肠癌和乳腺癌中发挥着重要作用。根据肿瘤微环境(tumor microenvironment,tme)中细胞毒性免疫细胞的浸润分布，肿瘤可分为免疫炎性肿瘤和免疫排斥或免疫荒漠肿瘤。免疫炎性肿瘤通常伴随着高t细胞浸润、pd-l1表达和肿瘤突变负荷，从而使肿瘤细胞对治疗产生反应。相反地，免疫荒漠肿瘤tme中cd8+t细胞的数量较低。介于二者之间的是改变表型肿瘤，其表型进一步分为“排斥”和“免疫抑制”两种不同的模式。在某些情况下，t细胞出现在肿瘤边缘(浸润性边缘)，但不能浸润。这种“被排除”的表型反映了宿主免疫系统有效地发起t细胞介导的免疫反应的内在能力，以及肿瘤通过物理阻碍t细胞浸润来逃避这种反应的能力。在其他情况下，肿瘤部位显示出低程度的免疫浸润，这表明缺乏物理屏障和免疫抑制环境的存在，限制了进一步的招募和扩张。这可以定义为“免疫抑制”表型。因此，针对免疫排斥肿瘤，利用药物清除或抑制这些不利于免疫检查点抑制剂发挥作用的因素，将有助于提高肿瘤的临床免疫治疗效果。ddr1可以通过对肿瘤微环境的影响削弱免疫系统对癌细胞的清除。ddr1通过其胞外结构域(ecd)结合细胞外基质(ecm)中的胶原蛋白，使胶原纤维致密排列，并呈现高度有序的状态，阻碍免疫细胞的浸润及其削弱其杀伤肿瘤细胞的作用。研究证实，在敲除ddr1的小鼠模型中，肿瘤内t细胞的浸润改善，并抑制了肿瘤的生长。可以推论，ddr1基因敲除或抑制ddr1蛋白，是阻断肿瘤的抗免疫监控能力潜在方法。ddr1可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点(sun x，nature，2021，599(7886):673-678)。有临床前研究提示，ddr1抑制剂在非小细胞肺癌、胃癌、食管癌肝癌、乳腺癌和结肠直肠癌患者来源的肿瘤移植小鼠模型中，表现出广泛的抗肿瘤活性。研究证实，抗ddr1单抗可抑制实体瘤的免疫排斥反应。鉴于ddr1在肿瘤微环境中物理屏障的形成和免疫排斥的作用，对该蛋白的调控有望成为改善现有肿瘤免疫疗法的有效手段。
6、除了在肿瘤发病中的作用，ddrs还是多种炎性细胞因子分泌的关键介质，在包括骨关节炎、器官纤维化、动脉粥样硬化等多种炎症性疾病中出现失调(leitinger，b.int.rev.cellmol本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，具有如下式(I)所示的结构：
2.根据权利要求1所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述E具有如下E1或者E2所示的结构：
3.根据权利要求2所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述E选自如下结构中的至少一种：
4.根据权利要求1-3任一项所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述L选自如下所示的L1-L7结构，其中，波折线表示L与Ar部分星号位共价键连接的位置；星号(*)表示与E部分井号位(#)共价键连接的位置；
5.根据权利要求4所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述L选自如下结构中的至少一种：
6.根据权利要求1-5任一项所述苯甲酰
7.根据权利要求1-6任一项所述苯甲酰胺类化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构中的一个：
8.一种苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，具有如下式(Ⅱ)所示的结构：
9.根据权利要求8所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于：
10.根据权利要求8或9所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述E’具有如下E1’或者E2’所示的结构：
11.根据权利要求10所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述E’选自如下结构中的至少一种：
12.根据权利要求8-11任一项所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述L’选自如下所示的L1’-L7’结构，其中，波折线表示L’与Ar’部分星号位共价键连接的位置；星号(*)表示与E部分井号位(#)共价键连接的位置；
13.根据权利要求12所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述L’选自如下结构中的至少一种：
14.根据权利要求8-13任一项所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述Rf或R6彼此独立选自H、NH2、CF3、OCH3、N(CH3)2、CONH2、CH2N(CH3)2或者
15.根据权利要求8-14任一项所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构中的一个：
16.一种药物组合物，其特征在于，包含活性药物以及药学上可接受的载体或赋形剂；
17.根据权利要求16所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种另外的生物活性剂；
18.权利要求1-7任一项所述化合物、权利要求8-15任一项所述化合物、或者权利要求16或17所述药物组合物用于制备降解和/或抑制盘状结构域受体1(DDR1)的药用制剂的用途；
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述盘状结构域受体1(DDR1)包括野生型和结构突变型。
20.权利要求1-7任一项所述化合物、权利要求8-14任一项所述化合物、或者权利要求16或17所述药物组合物用于制备预防、诊断或治疗盘状结构域受体1(DDR1)相关疾病的药物的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述盘状结构域受体1(DDR1)相关疾病或病症包括与DDR1异常表达相关的癌症、免疫相关疾病、纤维化疾病、神经退化性疾病。
22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于，所述癌症包括胃癌、肠癌、食道癌、头颈癌、肺癌、肝癌，脑癌，乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、甲状腺癌，前...
【技术特征摘要】
1.一种苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，具有如下式(i)所示的结构：
2.根据权利要求1所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述e具有如下e1或者e2所示的结构：
3.根据权利要求2所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述e选自如下结构中的至少一种：
4.根据权利要求1-3任一项所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述l选自如下所示的l1-l7结构，其中，波折线表示l与ar部分星号位共价键连接的位置；星号(*)表示与e部分井号位(#)共价键连接的位置；
5.根据权利要求4所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述l选自如下结构中的至少一种：
6.根据权利要求1-5任一项所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述rc或r1彼此独立选自h、nh2、cf3、och3、n(ch3)2、conh2、ch2n(ch3)2或者
7.根据权利要求1-6任一项所述苯甲酰胺类化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构中的一个：
8.一种苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，具有如下式(ⅱ)所示的结构：
9.根据权利要求8所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于：
10.根据权利要求8或9所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述e’具有如下e1’或者e2’所示的结构：
11.根据权利要求10所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述e’选自如下结构中的至少一种：
12.根据权利要求8-11任一项所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述l’选自如下所示的l1’-l7’结构，其中，波折线表示l’与ar’部分星号位共价键连接的位置；星号(*)表示与e部分井号位(#)共价键连接的位置；
13.根据权利要求12所述苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或前药，其特征在于，所述l’选自如下结构中的至少一种：
14.根据权利要求8-13任一项所述苯甲酰胺类...
【专利技术属性】
技术研发人员：齐非，范丹，辛超，苏向东，曾江蒙，刘世林，屈宇轩，陈云，王金戌，
申请(专利权)人：泰比棣医药科技石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：
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