【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物合成，尤其是涉及一种前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法。
技术介绍
1、贝美前列素(bimatoprost)和曲伏前列素(travoprost)皆系美国allergan公司研制和开发的一类高效能的降眼压药物，它在药理学上很独特，具有很强的降眼压作用。
2、而前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯(中间体a)是制备药物贝美前列素和曲伏前列素的关键。专利cn102056887b公开的方法可制得前列素中间体a，但反应中会产生较多杂质，且随着反应时间的延长杂质会增长，杂质及其所衍生的杂质在纯化过程中非常难移除，需要控制反应结束后立即终止反应，非常不利于放大规模生产。同时为了满足原料手性控制要求，需要前列素中间体a的e.e.值达到99％以上，工艺需要再次进行酶拆分反应及胍水解反应，这导致工艺冗长，效率低，成本高。
技术实现思路
1、为了解决上述工艺步骤冗长和杂质生成的问题，本申请提供一种前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法。
2、本申请提供一种前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，采用如下的技术方案：
3、一种前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，包括以下步骤：
4
5、s2，化合物c及e的混合物使用酶2为催化剂，在含醇体系中选择性的将化合物c及e的混合物(r构型)醇解得到前列素中间体；
6、所述酶1为粉末脂肪酶或固定化脂肪酶、粉末水解酶或固定化水解酶。
7、所述酶2为粉末水解酶或固定化水解酶、粉末脂肪酶或固定化脂肪酶。
8、所述酶1和酶2可以相同，也可以不同，在酰化反应试剂中，可以对醇进行酰化成酯；在醇或水中，对酯进行酯解(或称酯交换)或水解。
9、所述化合物b根据cn102056887b及文献julian p.h.et al.org.processres.dev.,2012,16,1905–1916报道方法进行，具体如下所述方法：
10、糠醛依次与烯丙基金属试剂、保护试剂、羟基化试剂以及切断试剂反应获得化合物3；化合物3的醛基与叶立德反应生成化合物4；化合物4被去保护获得化合物5；化合物5经成盐结晶移除反式异构体后被成酯得化合物8；化合物8被重排后获得消旋化合物b(如下反应路线)。
11、
12、化合物b的合成反应路线
13、通过采用上述技术方案，本申请化合物b经酶催化选择性对r构型行乙酰化，对未反应的s构型进行光延反应，使构型翻转得到r构型的甲酰化产物再通过使用酶2可得到e.e.值高达99％以上的前列素中间体，同时避免杂质的生成。本申请提供了一种简便高效合成前列素中间体a的方法，缩短反应步骤、简化生产操作，避免工艺的重复，避免难移除杂质生成,提高生产效率，降低生产成本。
14、在一个具体的可实施技术方案中，所述酶1是品牌天野脂肪酶ps，所述酶2为品牌天野水解酶ces l-3。
15、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，所述酶2的用量为化合物c及e的混合物重量的1％-150％。
16、通过采用上述技术方案，酶作为催化剂参与了反应过程，在确定的反应条件下，酶用量对反应速率有直接影响，随着酶用量的不断增加，反应速率也会增加，达到一定阀值后，反应物与酶之间的反应活性点达到饱和，无法继续增加反应速率；通过影响反应速率对产物的转化率和产率也产生影响。
17、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，所述含醇体系中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种，优选为异丙醇。
18、通过采用上述技术方案，异丙醇是一种极性溶剂，能与水自由混合，同时对亲油性物质也有良好的溶解性，特别的，在制备合成药物的中间体时，异丙醇作为溶剂或反应介质，参与药物的合成与纯化，可确保药物的安全性和有效性。
19、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，所述醇与化合物c及e的混合物的体积质量比为2-50ml:1g。
20、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，所述醇与化合物c及e的混合物的体积质量比为3-10ml:1g。
21、通过采用上述技术方案，溶剂在化学合成反应过程中起到重要的作用，不仅可以提供反应介质，还可以调节反应速率和选择性。正确选择溶剂和控制用量对于反应结果具有重要的影响。溶剂在化学合成反应中的用量通常较大，占据整个反应体系的一部分，合理控制溶剂用量可以减少成本，提高经济效益；合成化学反应中产生的废弃物通常含有大量未反应的溶剂，对环境造成污染，控制溶剂用量有助于减少废弃物的排放，降低环境污染；过量和过少的溶剂都可能影响反应的效果，溶剂过多可能导致反应过度稀释，降低反应速率和选择性。因此，正确控制溶剂用量可以提高反应效果，降低成本，减少环境污染。
22、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，反应温度为10-70℃。
23、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，反应温度为20-40℃。
24、通过采用上述技术方案，在化学反应中，温度是影响化学反应速率的重要因素，温度的升高通常会加速反应的速率，而温度的降低则会使反应速率减缓。温度升高会加速反应速率，但过高的温度可能导致不利反应。选择合适的温度范围可优化反应条件和产物质量。
25、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，还包括后处理提纯工艺，具体为：反应完全后，通过降温，过滤除去酶2，母液浓缩得到产物。
26、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，所述后处理提纯工艺还包括，将母液浓缩得到的产物通过柱层析将未反应的化合物c及e的混合物分离得到纯度大于99％，e.e.值>99％的前列素中间体a。
27、通过采用上述技术方案，操作简单，使得产物的纯度得到进一步提高。
28、综上所述，本申请具有以下有益技术效果：
29、1.本申请利用酶拆分酯解一步反应，工艺简单，提高了前列素中间体a的纯度，同时减少了杂质的生成；
30、2.本申请通过在工艺过程中控制各工艺步骤的参数，提高了原料的利用率，减少了副反应的发生，为后续分离纯化提供便利；
31、3.本申请反应工艺稳定性佳，耐受性强，延长反应时间无明显杂质生成及增长。
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1.一种前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述S2中，所述酶2的用量为化合物C及E的混合物重量的1%-150%。
3.根据权利要求1所述的前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述S2中，所述含醇体系中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述S2中，所述醇与化合物C及E的混合物的体积质量比为2-50ml:1g。
5.根据权利要求4所述的前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述醇与化合物C及E的混合物的体积质量比为3-10ml:1g。
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1.一种前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述s2中，所述酶2的用量为化合物c及e的混合物重量的1%-150%。
3.根据权利要求1所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述s2中，所述含醇体系中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述s2中，所述醇与化合物c及e的混合物的体积质量比为2-50ml:1g。
5.根据权利要求4所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述醇与化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：韦秀琼，黄玉娜，张孝恒，
申请(专利权)人：神隆医药常熟有限公司，
类型：发明
国别省市：
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