作为１１β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂的Ｎ－金刚烷基苯甲酰胺制造技术

描述了新的取代的基于苯甲酰胺的抑制剂，其在疗法中的应用，包含这些化合物的药物组合物，所述化合物在制备药剂中的用途和包括给予所述化合物的治疗方法。本发明专利技术的化合物调节１１β－羟基类固醇脱氢酶１型（１１βＨＳＤ１）的活性且由此用于治疗这类调节为有益的疾病，诸如代谢综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为11 P-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的N-金刚烷基苯甲酰胺本专利技术涉及新的基于取代苯甲酰胺的抑制剂，其在疗法中的应用，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物在制备药剂中的用途和包括给予所述化合物的治疗方法。本专利技术的化合物调节lip-羟基类固醇脱氢酶1型(11 13HSD1)的活性且由此用于治疗其中这类调节为有益的疾病，诸如代谢综合征。
技术介绍
代谢综合征为主要的全球性的健康问题。在美国，目前据估计成年人群中的发生率约为25%并且在美国和全世界内持续增加。代谢综合征的特征在于胰岛素抵抗，血脂异常，肥胖和高血压的组合，从而导致心血管疾病的发病率和死亡率上升。具有代谢综合征的人发生直接的2型糖尿病的风险增加，其发生率等同地逐步升高。在2型糖尿病中，肥胖和血脂异常也非常普遍并且约70%具有2型糖尿病的人还再次具有高血压，导致心血管疾病的死亡率增加。在临床环境中，长期以来已知糖皮质激素类能够诱发代谢综合征和2型糖尿病的所有主要特征。IIP-羟基类固醇脱氢酶1型(11 PHSD1)催化活性糖皮质激素在几种组织和器官，主要包括肝和脂肪组织，还包括例如骨骼肌，骨，胰腺，内皮，眼組织和某些中枢神经系统组成部分中的局部产生。因此，11 pHSDl用作糖皮质激素在表达它的组织和器官中的作用的局部调节剂(Tannin等，J. Biol. Chem.，巫，16653 (1991); Bujalska等，Endocrinology,雄，3188 (1999); Whorwood等，J Clin EndocrinolMetab. ， M， 2296 (2001); Cooper等，Bone, 12， 375 (2000); Davani等，J. Biol. Chem., 121， 34841 (2000); Brem等，Hypertension,31， 459 (1998); Rauz等，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，化，2037 (2001); Moisan等，Endocrinology,里，1450 (1990))。11 P HSD1在代谢综合征和2型糖尿病中的作用得到几方面证据支持。在人体中，使用非特异性11PHSD1抑制剂甘珀酸治疗改善了瘦型健康志愿受试者和具有2型糖尿病的人中的胰岛素敏感度。同样，11PHSD1敲除小鼠耐受肥胖和应激诱导的胰岛素抵抗。另外，敲除小鼠存在减少的VLDL甘油三酯和增加的HDL-胆固醇的抗动脉粥样硬化脂质分布。相反，超表达脂肪细胞中11 PHSD1的小鼠发生胰岛素抵抗，高脂血症和内脏肥胖，即类似于人代谢综合征的表型(Andrews等，J.Clin. Endocrinol. Metab. ， M， 285 (2003); Walker等，J. Clin.Endocrinol. Metab. ， ^， 3155 (1995); Morton等，J. Biol. Chem.,276， 41293 (2001); Kotelevtsev等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，ii， 14924 (1997); Masuzaki等，Science, 1^1， 2166 (2001))。已经在几种啮齿动物模型和不同细胞系统中研究了 11PHSD1调节的更多的机理方面和由此对活性糖皮质激素的胞内水平调节。11 PHSD1通过增加糖原异生中的限速酶，即磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶和葡糖-6-磷酸酶的肝表达，促进前脂肪细胞分化成脂肪细胞，由此有利于肥胖，直接和间接刺激肝VLDL分泌，减少肝LDL摄取和增加血管收缩力，促进了4戈谢综合征的特征(Kotelevtsev等，Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 21， 14924 (1997); Morton等，J. Biol. Chem. ■， 41293 (2001);Bujalska等，Endocrinology, ，， 3188 (1999); Souness等，Steroids,红，195 (2002)， Brindley & Salter, Prog. Lipid Res. ， R，349 (1991))。WO 01/90090， WO 01/90091， WO 01/90092, WO 01/90093和WO01/90094中披露了各种瘗唑-磺胺类作为人ll P-羟基类固醇脱氢酶I型酶的抑制剂，并且进一步描述了所述的化合物可以用于治疗糖尿病，肥胖，青光眼，骨质疏松症，认知障碍，免疫病变和抑郁症。WO2004/089470披露了各种取代的酰胺类及其在刺激lip-羟基类固醇脱氢酶1型中的应用。WO 2004/089415和WO 2004/089416中披露了使用lip-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂和相应的糖皮质激素受体激19动剂或抗高血压药的各种联合疗法。我们目前发现基于取代的苯甲酰胺的抑制剂，它们调节11 P HSD1 的活性，导致活性糖皮质激素的胞内浓度改变。更具体地说，本专利技术 的化合物抑制11 PHSD1活性，导致活性糖皮质激素的胞内浓度下降。 因此，本专利技术的化合物可以用于治疗各种病症，所述病症中胞内活性 糖皮质激素的水平下降是理想的，诸如，例如代谢综合征，2型糖尿 病，糖耐量减低(IGT)，空腹血糖受损(IFG)，血脂异常，肥胖，高血 压，糖尿病晚期并发症，心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，肌 病，肌肉消瘦，骨质疏松症，神经变性和精神病，和使用糖皮质激素 受体激动剂治疗或疗法的不良反应。本专利技术的一个目的在于提供调节11 P HSD1活性的化合物，药物组 合物和调节11 P HSD1活性的化合物的用途。定义术语"一价基团"应意旨通过单键连接的化学基团。术语"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"意旨氟，氯，溴或碘。术语"羟基"应意旨基团-OH。术语"羧基"应意旨基团-(C-0)OH。作为本文使用的术语"Ci-C6烷基"表示具有1-6个碳原子的饱 和，支链或直链烃基，例如d-C2烷基，C广C3烷基，d-C—烷基，d-C6 烷基，C广C6烷基，C广C6烷基等。有代表性的实例为甲基，乙基，丙基 (例如丙-l-基，丙-2-基(或异-丙基))，丁基(例如2-曱基丙-2-基(或 叔-丁基)，丁-l-基，丁-2-基)，戊基(例如戊-1-基，戊-2-基，戊-3-基)，2-甲基丁-l-基，3-曱基丁-l-基，己基(例如己-l-基)等。作为 本文使用的术语"d-G烷基"表示具有1-4个碳原子的饱和，支链 或直链烃基，例如C广C2烷基，C广C3烷基，C「C-,烷基等。有代表性的 实例为甲基，乙基，丙基(例如丙-l-基，丙-2-基(或异-丙基))，丁基 (例如2-甲基丙-2-基(或叔-丁基)，丁-l-基，丁_2-基)等。作为本文使用的术语"桥"表示在饱和或部分饱和环中两个原子之间的连接，所述两个原子之间不是通过1 - 3个选自碳，氮，氧和硫 的原子的链相邻。这类连接链的有代表性的实例为-CH广，-CH2CH2-， -CH2NHCH2-， -CH2CH2CH「， -CH2OCH2-等。在本专利技术的一个实施方案中， 连接链选自-CH2-， -CH2CH2-或-CH20CH广。作为本文使用的术语"螺本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中Ｒ↑［１］选自氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基且Ｒ↑［２］选自具有下式之一的一价基团，其中符号＊表示连接点：　＊＊＊　或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与连接它们的氮一起选自下式之一，其中符号＊表示连接点 ：　＊＊＊　Ｑ选自羟基，羧基，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］和Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］；　Ｐ选自－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］，羧基和－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］；　Ｒ↑［６］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基，吡啶和Ｃ ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，其中所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基，吡啶和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基任选被一个或两个独立选择的Ｒ↑［７］取代；　Ｒ↑［７］选自氢，甲基，乙基，环丙基，－Ｏ－ＣＨ↓［３］，－Ｏ－环丙基，－Ｏ－异丙基 ，羟基和卤素，其中所述的甲基，乙基，环丙基，－Ｏ－ＣＨ↓［３］，－Ｏ－环丙基和－Ｏ－异丙基任选被一个选自羟基和卤素的取代基取代；　Ｒ↑［４］选自氢，被Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，被Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］ 取代的－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），三氟甲基，－ＣＮ，卤素，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］甲基，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］乙基，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］环丙基，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］和－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；　 Ｒ↑［９５］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯基，吡啶，嘧啶，环丙基，环丁基和环己基，其中所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯基，吡啶，嘧啶，环丙基，环丁基和环己基任选被一个或两个独立选择的Ｒ↑［９６］取代；　Ｒ↑［９６］选自卤素，羟基， 氧代，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］甲基；　Ｒ↑［９７］选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］各自独立地选自氢，－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），卤素，羧基和羟基；　Ｒ↑［５］ 选自氢，被Ｒ↑［１６］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，三氟甲基，－ＣＮ，卤素，被Ｒ↑［１８］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１７］，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］和－Ｓ－Ｒ↑［１７］；　Ｒ ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］与连接它们的氮一起构成４－６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S雅布德鲁普，
申请(专利权)人：高点制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]