【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其是涉及一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法。
技术介绍
1、16α-羟基泼尼松龙是用于合成奈德类糖皮质激素原料药布地奈德、环索奈德和地索奈德的重要中间体，奈德类产品具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性,抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并且能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一，其在同类药品中具有高效的局部抗炎作用，药效比其他糖皮质激素明显强。
2、16α-羟基泼尼松龙的结构式为：
3、
4、16α-羟基泼尼松龙的质量影响着后续奈德类产品的质量，目前常用的16α-羟基泼尼松龙的生产过程：16α-羟基泼尼松龙消除物经过高锰酸钾体系氧化，伴随着副产物z1(δ14，15脱氢物)的产生，含量在2.5％左右，z1经过水解反应，转化为杂质z2，与主产物极性相近，常规精制体系需要多次精制才能去除，影响收率，增加成本。
5、具体合成路线如下：
6、
7、副产物z1转化为杂质z2的路线如下：
8、
9、因此，需要一种能够制备高纯度16α-羟基泼尼松龙的方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，该制备方法能够解决上述技术问题
2、本专利技术提供的一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，包括以下步骤：
3、s1.将16α-羟基泼尼松龙消除物加入到酮类有机溶剂中，搅拌溶解后加入甲酸，降温至0～-20℃，加入高锰酸钾水溶液，保温反应10～30分钟，反应结束，加入亚硫酸钠溶液，升温至30～50℃，反应30～60分钟，过滤，滤液浓缩出酮类有机溶剂，过滤、出料，得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯；
4、s2.将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯加入到氯代烷与醇类的混合溶剂中，溶解后加入有机酸，之后加入次氯酸钠溶液或次溴酸钠溶液，室温搅拌反应30～60分钟，浓缩至大量结晶，降温至0～10℃析晶，过滤、出料，得到除杂后16α-羟基泼尼松龙醋酸酯；
5、s3.氮气氛围下，将除杂后16α-羟基泼尼松龙醋酸酯加入到氯代烷与醇类混合溶剂中溶解后，降温至-5～5℃，加入混合碱液，控温-5～5℃搅拌反应30～60分钟，冰乙酸中和，浓缩至大量结晶，降温至0-10℃析晶，过滤、出料，得到高纯度16α-羟基泼尼松龙。
6、优选地，所述步骤s1氧化过程中16α-羟基泼尼松龙消除物：酮类有机溶剂：高锰酸钾：甲酸：亚硫酸钠的投料比(g/ml/g/ml/g)为1：30～50：0.3～0.8：0.3～0.8：0.3～0.8。
7、优选地，所述步骤s1中酮类有机溶剂包括丙酮、丁酮中的任意一种。
8、优选地，所述步骤s1中高锰酸钾水溶液中高锰酸钠浓度为0.25g/ml，亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠浓度为0.1g/ml。
9、优选地，所述步骤s2除杂过程中16α-羟基泼尼松龙醋酸酯：氯代烷：醇类：有机酸：次氯酸钠/次溴酸钠溶液的投料比(g/ml/ml/ml/ml)为1：2～10：2～10：0.3～1：0.1～0.5。次氯酸钠溶液和次溴酸钠溶液的质量浓度均为10％。
10、优选地，所述步骤s2中氯代烷包括二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种，醇类为甲醇，有机酸为冰乙酸。
11、优选地，所述步骤s3中混合碱液为氢氧化钠、碳酸钾溶解于水的产物。
12、优选地，混合碱液中氢氧化钠和碳酸钾的浓度之和为0.05g/ml。
13、优选地，所述步骤s3水解过程中除杂后16α-羟基泼尼松龙醋酸酯：氯代烷：醇类：氢氧化钠：碳酸钾：冰乙酸的投料比(g/ml/ml/g/g/ml)为1：2～10：2～10：0.01～0.05：0.01～0.05：0.01～0.05。其中，氯代烷包括二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种，醇类为甲醇。
14、优选地，所述步骤s1-s3中出料的具体步骤为：将过滤得到的滤饼在70-80℃下干燥10-12h。
15、有益效果：
16、本专利技术中杂质z1在氯代烷与醇类及有机酸的混合体系中与次氯酸钠/次溴酸钠发生加成反应，生成极性较小的物质，有利于杂质z1的精制去除；大幅降低了16α-羟基泼尼松龙醋酸酯中杂质z1的含量，减少了杂质对后续反应及产品质量的潜在影响，保证了产品的一致性和稳定性。
17、本专利技术提供的制备方法各步反应条件容易实现，且反应过程中使用的有机溶剂可回收再利用，节能降耗、绿色环保，操作简单，质量和收率均具有明显的竞争力，经测试本制备方法的产品hplc含量达到99.8％以上，任何杂质小于0.05％，综合收率81.5％以上。
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1.一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤S1氧化过程中16α-羟基泼尼松龙消除物：酮类有机溶剂：高锰酸钾：甲酸：亚硫酸钠的投料比(g/ml/g/ml/g)为1：30～50：0.3～0.8：0.3～0.8：0.3～0.8。
3.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中酮类有机溶剂包括丙酮、丁酮中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中高锰酸钾水溶液中高锰酸钠浓度为0.25g/ml，亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠浓度为0.1g/ml。
5.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤S2除杂过程中16α-羟基泼尼松龙醋酸酯：氯代烷：醇类：有机酸：次氯酸钠/次溴酸钠溶液的投料比(g/ml/ml/ml/ml)为1：2～10：2～10：0.3～1：0.1～0.5。
6.根据权利要求1所
7.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中混合碱液为氢氧化钠、碳酸钾溶解于水的产物。
8.根据权利要求7所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，混合碱液中氢氧化钠和碳酸钾的浓度之和为0.05g/ml。
9.根据权利要求7所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤S3水解过程中除杂后16α-羟基泼尼松龙醋酸酯：氯代烷：醇类：氢氧化钠：碳酸钾：冰乙酸的投料比(g/ml/ml/g/g/ml)为1：2～10：2～10：0.01～0.05：0.01～0.05：0.01～0.05。
10.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤S1-S3中出料的具体步骤为：将过滤得到的滤饼在70-80℃下干燥10-12h。
...【技术特征摘要】
1.一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤s1氧化过程中16α-羟基泼尼松龙消除物：酮类有机溶剂：高锰酸钾：甲酸：亚硫酸钠的投料比(g/ml/g/ml/g)为1：30～50：0.3～0.8：0.3～0.8：0.3～0.8。
3.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中酮类有机溶剂包括丙酮、丁酮中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中高锰酸钾水溶液中高锰酸钠浓度为0.25g/ml，亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠浓度为0.1g/ml。
5.根据权利要求1所述的高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，所述步骤s2除杂过程中16α-羟基泼尼松龙醋酸酯：氯代烷：醇类：有机酸：次氯酸钠/次溴酸钠溶液的投料比(g/ml/ml/ml/ml)为1：2～10：2～10：0.3～1：0.1～0...
【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，王国永，王雄雄，李合兴，陈玉真，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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