【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学和药物化学，涉及一种瑞美吉泮中间体的制备方法。更具体地说，本专利技术涉及一种瑞美吉泮中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的制备方法。
技术介绍
1、瑞美吉泮(rimegepant)是第一款具有快速溶解口腔崩解片剂型(odt)的小分子降钙素基因相关肽(cgrp)受体拮抗剂，用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，以及成人发作性偏头痛的预防性治疗，于2020年2月首次获美国fda批准上市。瑞美吉泮的结构如下式所示：
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3、目前，瑞美吉泮原料药的合成工艺主要有两条路线，为原研百时美施贵宝公司在其专利wo2011046997和wo2012050764中公开的技术方案。在两个主要合成工艺路线中，均涉及到手性芳基中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的合成，它是合成瑞美吉泮的关键手性中间体之一，分子结构中含有两个手性中心，结构如式ⅰ所示。
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5、原研百时美施贵宝公司在专利wo2009126530中介绍了式ⅰ所示中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的合成，如方案一所示。在醋酸钯的催化作用下，式ⅱ化合物与2,3-二氟溴苯反应得到目标式i化合物，但反应会同时生成式ⅰ化合物的s-构型立体异构体(以下简称式a化合物)，其
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7、目前，现有技术报道有关式ⅰ化合物的合成方法均是基于原研合成策略进行的优化和调整，即在过渡金属钯催化作用下，将式ⅱ化合物与2,3-二氟溴苯耦联。如南京艾德凯腾生物医药有限责任公司在专利cn116768938a和专利cn116640811a中均报道了在醋酸钯的催化条件下，式ⅱ化合物与2,3-二氟溴苯反应制得式ⅰ化合物，如方案二所示。该方法后处理步骤较多，得到的目标产物(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的手性纯度仅约98％，且目标产物的收率低于80％。
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10、david k.leahy等人在文献(organic letters(2012),14(18),4938-4941)中也介绍了式ⅱ化合物在醋酸钯的催化下进行α-芳基化反应(如方案三)，得到目标产物(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮及式a化合物的混合物，收率仅为63％，混合产物中式ⅰ化合物：式a化合物＝12：1。经进一步纯化后，式ⅰ化合物：式a化合物＝40：1，但其总收率仅有56.7％。
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12、专利wo2024180562中公开了另一种新的制备式ⅰ化合物的技术方案，如方案四所示，式ⅱ化合物在pd(oac)2/ruphos催化剂体系下与2,3-二氟溴苯反应，经后处理纯化后，得到(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮(式ⅰ化合物)，其hplc纯度大于98.0％，但目标产物的收率仅63％。
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14、因此，基于瑞美吉泮关键手性中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮现有制备技术整体收率低、手性纯度不高等不足，开发出一条操作简便、成本低廉、收率高、纯度高的新制备方法具有非常重要的意义。本专利技术仍然基于式ⅱ所示的化合物为原料，提供了瑞美吉泮中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的新合成策略；在该新合成策略中，目标产物的收率和手性纯度较高，是适合于工业化生产的制备技术。
技术实现思路
1、为解决现有技术路线存在的不足，本专利技术提供了一种瑞美吉泮中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的新制备方法，具体包括以下内容：
2、一种瑞美吉泮中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3、步骤一：式ii所示的化合物制备成其烯醇硅醚化合物iii；
4、步骤二：步骤一所得烯醇硅醚化合物iii与2,3-二氟溴苯反应制得r/s立体构型的混合物iv；
5、步骤三：步骤二所得立体构型的混合物iv在一定条件下转化为单一构型的式i化合物，即(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮；
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7、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应在有机溶剂体系中进行，利用强碱拔除式ii化合物羰基α位的氢原子，原位制备烯醇式化合物；原位制备的烯醇式化合物再跟三甲基硅基试剂反应，制得烯醇硅醚化合物iii；
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9、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，有机溶剂选自四氢呋喃、四氢呋喃-甲基叔丁基醚的混合溶剂、四氢呋喃-已烷的混合溶剂。
10、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，强碱选自二异丙基胺基锂、丁基锂。
11、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，三甲基硅基试剂选择三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、六甲基二硅氮烷；反应温度选自-40℃～-20℃。
12、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自甲苯、庚烷、n,n-二甲基甲酰胺、或其任意两种溶剂组合的混合溶剂。
13、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的反应，在贵金属催化剂的作用下发生，贵金属催化剂选自钯催化剂、钌催化剂、铑催化剂；反应温度选自75℃～95℃。
14、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的转化在质子性溶剂中进行，质子性溶剂选自异丙醇、异丙醇-水混合溶剂、乙醇、乙醇-水混合溶剂。
15、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的转化在碱性条件下进行，碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、四甲基胍、三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯。
16、本专利技术中所述的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的转化温度在20℃～50℃。
17、现有技术中通过pd催化式ⅱ化合物合成瑞美吉泮中间体式ⅰ化合物的方法，由于羰基α本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种瑞美吉泮中间体(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应在有机溶剂体系中进行，利用强碱拔除式II化合物羰基α位的氢原子，原位制备烯醇式化合物；原位制备的烯醇式化合物再跟三甲基硅基试剂反应，制得烯醇硅醚化合物III；
3.如权利要求1或2中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，有机溶剂选自四氢呋喃、四氢呋喃-甲基叔丁基醚的混合溶剂、四氢呋喃-已烷的混合溶剂。
4.如权利要求1或2中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，强碱选自二异丙基胺基锂、丁基锂。
5.如权利要求1或2中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，三甲基硅基试剂选择三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、六甲基二硅氮烷；反应温度选自-40℃～-20℃。
6.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自甲
7.如权利要求1或6中所述的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的反应，在贵金属催化剂的作用下发生，贵金属催化剂选自钯催化剂、钌催化剂、铑催化剂；反应温度选自75℃～95℃。
8.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的转化在质子性溶剂中进行，质子性溶剂选自异丙醇、异丙醇-水混合溶剂、乙醇、乙醇-水混合溶剂。
9.如权利要求1或8中所述的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的转化在碱性条件下进行，碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、四甲基胍、三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯。
10.如权利要求1或8中所述的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的转化温度在20℃～50℃。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞美吉泮中间体(6s,9r)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-(三异丙基硅氧基)-5h-环庚并[b]吡啶-5-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应在有机溶剂体系中进行，利用强碱拔除式ii化合物羰基α位的氢原子，原位制备烯醇式化合物；原位制备的烯醇式化合物再跟三甲基硅基试剂反应，制得烯醇硅醚化合物iii；
3.如权利要求1或2中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，有机溶剂选自四氢呋喃、四氢呋喃-甲基叔丁基醚的混合溶剂、四氢呋喃-已烷的混合溶剂。
4.如权利要求1或2中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，强碱选自二异丙基胺基锂、丁基锂。
5.如权利要求1或2中所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的反应，三甲基硅基试剂选择三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、六甲基二硅氮烷；反应温度选自-40℃～-20℃。...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔孙良，方真荣，黄言新，汪海波，韦广胜，金辉，况洪福，金诗苑，邓杰，肖扬，刘春燕，钱娉婷，张春娥，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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