【技术实现步骤摘要】
本申请属于生物医学领域，具体涉及一种cpg寡核苷酸。
技术介绍
1、cpg寡聚脱氧核苷酸是近年来发现的一类新型免疫刺激剂，其化学本质为含有胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸的脱氧寡核苷酸，具有与天然cpg模式识别受体相似的免疫反应，能与细胞膜上的toll样受体(tlr)结合。如专利申请号wo2001051083a3公开了一种包含皂苷与cpg寡聚脱氧核苷酸的免疫刺激组合物，其记载了一种cpg寡聚脱氧核苷酸(涉及cpg1826和cpg7909)如专利申请号为202411351154.5的专利公开了一种新型佐剂重组带状疱疹疫苗组合物及其制备与应用(涉及cpg1018)。然而，由于cpg寡聚脱氧核苷酸具备结构多样性(不同序列的cpg佐剂间的效果差异巨大)。
2、上述的toll样受体(tlr)是跨膜蛋白，主要充当微生物成分的传感器，识别细菌和病毒成分,在哺乳动物的感染和一些非感染性疾病中，tlrs构成了一种主要的防御机制。到目前为止，已经确定了10个人类(tlrs 1-10)和12个小鼠tlrs(tlrs 1-9和tlrs 11-13),其中，tlr9在人类浆细胞样树突状细胞(pdc)和b细胞，以及小鼠髓系的多种细胞(包括单核细胞、巨噬细胞和常规树突状细胞)上表达。
3、cpg寡聚脱氧核苷酸与细胞膜上的toll样受体(tlr)结合，通过tlr9信号通路有效引发哺乳动物免疫反应。tlr9特异性识别细菌、病毒、质粒或合成双链或单链寡核苷酸中所含的cpg基序。cpgodn是免疫调节性的合成寡核苷酸，专门设计用于刺激tlr9，到目前为止
4、目前已获批的cpgodn只有cpg 1018，且含有该佐剂的疫苗种类较少，只有针对乙肝的疫苗和针对新冠的疫苗获得批准。虽然专利申请号为2020115461504的专利公开了一种核酸药物复合体以及其用途的技术，记载了一种cpg寡核苷酸序列，其系结合至tlr9受体并用于活化tlr9，复合体用于癌症药物，专利申请号为202280054322.7的专利公开了一种用于癌症治疗的序贯、先天性和适应性免疫调节，记载了一种用于治疗癌症的tlr9激动剂，专利申请号为201780067972.4的专利公开了一种tlr9激动剂对癌症治疗的免疫调节作用，其记载了一种治疗癌症患者的方法，该方法包括瘤内给予癌症患者寡核苷酸tlr9激动剂，但是目前尚未有应用于癌症治疗的cpgodn获得批准，所以，鉴于全球传染病和癌症的沉重负担，仍需要开发活性更好的tlr9激动剂，以将其应用于传染病和癌症的预防和治疗。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是解决当前tlr9激动剂的问题，提供一种cpg寡核苷酸，包括一种cpg寡核苷酸，如编码cpg ty001的序列或者编码cpg ty002的序列；cpgty001的序列如下：tcg ctt cgaagc caa cgt tgg；cpg ty002的序列如下：tcg caa cgt tgc ct cgaagg。
2、作为对本专利技术所述的一种cpg寡核苷酸的改进，所述序列中包括3’oh或5’oh基团的修饰，核苷酸碱基的修饰，糖组分的修饰，骨架修饰和磷酸酯基团的修饰。
3、作为对本专利技术所述的一种cpg寡核苷酸的进一步改进，所述序列中含有天然存在的或经修饰的非天然存在的碱基，经修饰的糖、磷酸酯和/或末端。除了磷酸二酯键以外，磷酸酯修饰包括、但不限于：膦酸甲酯、硫代磷酸酯、氨基磷酸酯(桥连或非桥连)、磷酸三酯和二硫代磷酸酯，且可以以任意组合使用。在某些实施方案中，cpg寡核苷酸具有仅硫代磷酸酯键、仅磷酸二酯键、或磷酸二酯键和硫代磷酸酯键的组合。
4、作为对本专利技术所述的一种cpg寡核苷酸的进一步改进，所述序列中包含一个或多个核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、经修饰的糖或糖类似物。因此，除了核糖和脱氧核糖外，糖部分还可以是戊糖、脱氧戊糖、己糖、脱氧己糖、葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和糖类似物环戊基。所述糖可以呈吡喃糖基或呋喃糖基形式。在cpg寡核苷酸中，所述糖部分优选地是核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖或2’-o-烷基核糖的呋喃糖苷，且所述糖可以连接至处于端基异构构型的各种杂环碱基。也可以做出本领域中已知的糖修饰，诸如2’-烷氧基-rna类似物、2’-氨基-rna类似物、2’-氟-dna和2’-烷氧基-或氨基-rna/dna嵌合体和本文描述的其它，并与任意磷酸酯修饰组合。碱基修饰的例子包括、但不限于：吸电子部分向cpg寡核苷酸的胞嘧啶(例如，5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-碘胞嘧啶)的c-5和/或c-6和cpg寡核苷酸的尿嘧啶(例如，5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-碘尿嘧啶)的c-5和/或c-6的添加。碱基修饰在cpg寡核苷酸的回文序列中的应用不应当干扰在沃森-克里克碱基配对中涉及的碱基的自身互补性。但是，在回文序列之外，可以没有该限制地使用经修饰的碱基。例如，可以在回文序列之外使用2’-o-甲基-尿苷和2’-o-甲基-胞苷，然而，可以在回文序列内部和外部使用5-溴2’-脱氧胞苷。可以在回文序列内部和外部采用的其它经修饰的核苷酸包括7-脱氮-8-氮杂-dg、2-氨基-da和2-硫-dt。
5、作为对本专利技术所述的一种cpg寡核苷酸的进一步改进，所述序列中具有同质、异质或嵌合骨架。可为本公开的核酸提供更高稳定性的其他键包括但不限于二硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、甲基硫代磷酸酯键、硼膦酸酯键、肽键、烷基键和脱磷型键。因此，在一些实施方式中，cpg寡核苷酸具有非天然存在的骨架。甚至于，cpg寡核苷酸具有完全是硫代磷酸酯的骨架。
6、作为对本专利技术所述的一种cpg寡核苷酸的进一步改进，所述序列中包含一个或多于一个磷酸酯基团的修饰。
7、作为对本专利技术所述的一种cpg寡核苷酸的进一步改进，所述序列中50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上的核苷酸具有磷酸酯基团的修饰。
8、作为对本专利技术所述的一种cpg寡核苷酸的进一步改进，所述磷酸酯基团的修饰包含硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯键以及硼烷磷酸酯键中的一种或多种。
9、本申请的有益效果：
10、本专利技术所述的cpg寡核苷酸包括但不限于3’oh或5’oh基团的修饰，核苷酸碱基的修饰，糖组分的修饰，骨架修饰和磷酸酯基团的修饰。此类修饰可使cpg寡核苷酸在某些条件下更稳定和/或更不易降解。例如，在一些实施方式中，cpg寡核苷酸是耐核酸酶的。此类修饰可在寡核苷酸的合成过程中进行或者在合成之后进行，并且所述修饰可发生在核苷之间的磷酸二酯桥键上、核糖单元上和/或天然核碱基(即，腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶)上。当在合成寡核苷酸的过程中进行修饰时，被修饰的碱基可被掺入寡核苷酸内部或位于寡核苷酸末端。当在合成寡核苷酸之后进行修饰时，所述修饰可通过使用活性基团进行，例如，通过氨基修本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种CpG寡核苷酸，其特征在于，包括编码CpG TY001的序列或者编码CpG TY002的序列。
2.根据权利要求1所述的一种CpG寡核苷酸，其特征在于，所述CpG寡核苷酸中包括3’OH或5’OH基团的修饰，核苷酸碱基的修饰，糖组分的修饰，骨架修饰和磷酸酯基团的修饰。
3.根据权利要求1所述的一种CpG寡核苷酸，其特征在于，CpG寡核苷酸中含有天然存在的或经修饰的非天然存在的碱基，经修饰的糖、磷酸酯和/或末端。
4.根据权利要求1所述的一种CpG寡核苷酸，其特征在于，CpG寡核苷酸中包含一个或多个核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、经修饰的糖或糖类似物。
5.根据权利要求1所述的一种CpG寡核苷酸，其特征在于，CpG寡核苷酸中具有同质、异质或嵌合骨架。
6.根据权利要求1所述的一种CpG寡核苷酸，其特征在于，CpG寡核苷酸中包含一个或多于一个磷酸酯基团的修饰。
7.根据权利要求1所述的一种CpG寡核苷酸，其特征在于，CpG寡核苷酸中50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上的核苷酸具有磷酸酯基团
8.根据权利要求6或者7所述的一种CpG寡核苷酸，其特征在于，所述磷酸酯基团的修饰包含硫代磷酸酯核苷酸间键、甲基膦酸酯键以及硼烷磷酸酯键中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种cpg寡核苷酸，其特征在于，包括编码cpg ty001的序列或者编码cpg ty002的序列。
2.根据权利要求1所述的一种cpg寡核苷酸，其特征在于，所述cpg寡核苷酸中包括3’oh或5’oh基团的修饰，核苷酸碱基的修饰，糖组分的修饰，骨架修饰和磷酸酯基团的修饰。
3.根据权利要求1所述的一种cpg寡核苷酸，其特征在于，cpg寡核苷酸中含有天然存在的或经修饰的非天然存在的碱基，经修饰的糖、磷酸酯和/或末端。
4.根据权利要求1所述的一种cpg寡核苷酸，其特征在于，cpg寡核苷酸中包含一个或多个核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、经修饰的糖或...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，李颖，严亮，朱虹，黄和兰，王钰，张翊，顾春林，
申请(专利权)人：浙江天元生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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