【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，特别涉及一种托拉塞米注射液杂质托拉塞米环合杂质的制备方法。
技术介绍
1、托拉塞米，英文名torasemide，适用于需要迅速利尿或不能口服利尿的充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所致的水肿患者，其结构式如下式：
2、
3、托拉塞米注射液原研说明书中明确列出其处方包括托拉塞米、聚乙二醇400，氨丁三醇，氢氧化钠和注射用水。托拉塞米注射液在放置过程中会生成一种环合杂质，结构式如式i所示：
4、
5、托拉塞米环合杂质的产生机理见下图：
6、
7、首先，托拉塞米分子中的磺酰脲基相对比较不稳定，在水溶液的制剂条件下会发生水解脱去一分子二氧化碳及异丙胺产生托拉塞米磺酰胺；此外，托拉塞米注射液中的辅料聚乙二醇400可能发生氧化降解产生的微量甲醛，此微量甲醛可以与托拉塞米磺酰胺发生加成并脱水形成席夫碱，最后发生分子内环合即可形成托拉塞米磺酰胺环合杂质。在处方开发及检测过程中我们发现，由于处方中托拉塞米会水解产生磺酰胺杂质，同时所使用的聚乙二醇400不可避免会降解产生甲醛，托拉塞米磺酰胺杂质与甲醛发生脱水环合即可产生托拉塞米环合杂质，并且在每批样品中都能检测到。
8、参照ich(人用药品技术要求国际协调理事会)的相关规定，对于超出鉴定限的杂质，可以将其作为已知杂质并将其含量控制在质控限以内。托拉塞米注射液的最大日剂量为100mg，该产品的杂质鉴定限为0.2％，质控限为0.5％。根据文献《托拉塞米片与注射液中杂质的hplc测定》(宋冬梅，
9、cn114736217a中首次公开了一种式i所示的托拉塞米环合杂质的合成方法，包括将托拉塞米与多聚甲醛在有机溶剂中在酸性条件下升温至60～120℃反应得到托拉塞米环合杂质。该方法存在收率低、试剂毒性较大等缺点。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种改进的式i所示的托拉塞米环合杂质的制备方法，其中合成路线如下所示：
2、
3、所述方法包括以下步骤：
4、(1)将式ii所示的托拉塞米磺酰胺与式iii所示的化合物在强碱存在下，在有机溶剂中发生环合反应得到式i所示的化合物；
5、(2)分离得到式i所示的化合物；
6、其中式iii化合物中，x、y分别独立地选自溴或碘。
7、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述步骤(1)中的强碱选自无机碱或有机碱的一种或多种；其中无机碱优选为碱金属氢氧化物，进一步优选为氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱优选为碱金属醇盐，进一步优选为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
8、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述步骤(1)式iii所示的化合物与托拉塞米磺酰胺的摩尔比为1:1～10:1，进一步优选为1.1:1～5:1，更优选为1.1:1～2:1。
9、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述步骤(1)中强碱与托拉塞米磺酰胺的摩尔比为1.5:1～10:1，进一步优选为1.5:1～5:1，更优选为2:1～3:1。
10、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述步骤(1)的有机溶剂选自醚类或极性非质子溶剂，所述醚类优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的极性非质子溶剂优选为n-甲基吡咯烷酮，n,n’-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜；有机溶剂进一步优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
11、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述有机溶剂相对于每克托拉塞米磺酰胺的体积用量为8～15ml，进一步优选为8～10ml。
12、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述步骤(1)中反应温度为20～50℃，更进一步优选为20～40℃，更优选为30～40℃。
13、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述步骤(1)中反应时间优选为5～24小时，进一步优选为10～15小时。
14、根据本专利技术的一种具体实施方式，所述步骤(2)的分离过程包括以下步骤：
15、a)反应结束后，在反应体系中加入非水溶液性有机溶剂；
16、b)用盐酸调节ph至酸性，优选至ph2～6，更优选至ph2～4；
17、c)萃取分离得到有机层；
18、d)将有机层中的溶剂通过蒸馏除去；可选地，进一步包括用醇类和水的混合溶剂对蒸馏底物进行重结晶。
19、其中步骤a)中非水溶性有机溶剂优选为二氯甲烷。
20、其中步骤d)中重结晶醇类优选为甲醇或乙醇；所述醇类与水的溶剂体积比例优选为1：2～2：1。
21、本专利技术提供的制备方法操作简单、所用的试剂毒性低、反应收率高，并且通过简单的后处理可以得到纯度较高的产品。
22、根据本专利技术制备得到的式i所示的托拉塞米环合杂质，可进一步作为对照品可以用于托拉塞米注射液的质量控制。
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1.一种式I所示的托拉塞米环合杂质的制备方法，其中合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的强碱选自无机碱或有机碱的一种或多种；其中无机碱优选为碱金属氢氧化物，进一步优选为氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱优选为碱金属醇盐，进一步优选为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)式III所示的化合物与托拉塞米磺酰胺的摩尔比为1:1～10:1，进一步优选为1.1:1～5:1，更优选为1.1:1～2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中强碱与托拉塞米磺酰胺的摩尔比为1.5:1～10:1，进一步优选为1.5:1～5:1，更优选为2:1～3:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(1)的有机溶剂选自醚类或极性非质子溶剂，所述醚类优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的极性非质子溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮，N,N’-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜；有机溶剂进一步优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(1)中反应温度为20～50℃，更
7.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(1)中反应时间优选为5～24小时，进一步优选为10～15小时。
8.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(2)的分离过程包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤a)中非水溶性有机溶剂优选为二氯甲烷；步骤b)优选用盐酸调节pH至2～6，更优选调节pH至2～4；步骤d)中重结晶优选的醇类为甲醇或乙醇；进一步地，所述醇类与水的溶剂体积比例为1：2～2：1。
10.根据权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于将制备得到的托拉塞米环合杂质作为对照品用于托拉塞米注射液的质量控制。
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的托拉塞米环合杂质的制备方法，其中合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中的强碱选自无机碱或有机碱的一种或多种；其中无机碱优选为碱金属氢氧化物，进一步优选为氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱优选为碱金属醇盐，进一步优选为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)式iii所示的化合物与托拉塞米磺酰胺的摩尔比为1:1～10:1，进一步优选为1.1:1～5:1，更优选为1.1:1～2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中强碱与托拉塞米磺酰胺的摩尔比为1.5:1～10:1，进一步优选为1.5:1～5:1，更优选为2:1～3:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(1)的有机溶剂选自醚类或极性非质子溶剂，所述醚类优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的极性非质子溶剂优选为n-甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：姚继兵，侯华萃，郑金琪，朱文泉，林金生，陈文斌，李敏，
申请(专利权)人：浙江华海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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