【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，具体涉及一种多肽后期修饰及应用于多肽偶联药物的构建方法。
技术介绍
1、咪唑是药物化学中的常见的关键药效团，特别是在小分子药物中，因此将其引入多肽时可能提供潜在的好处，例如改善蛋白酶稳定性和增强生物活性。然而，咪唑在小分子有机化学中被广泛用作构建块或导向基团，但在多肽的修饰中鲜有报道，这是由于位点特异性、兼容性、化学选择性以及保持多肽完整性等问题需要考虑。
2、1998年首次发现cu催化的chan-lam反应，是通过氧化c-n交叉偶联构建sp2 c-n键的标志性方法。该反应已被证明与各种官能团相容，包括胺、酰胺、磺胺、咪唑、四唑和苯酚，证明了其多功能性。因此，chan-lam反应已广泛应用于活性药物成分(activepharmaceutical ingredient,api)的开发，并对小分子药物的研发产生了重大影响。2018年，ball及其同事利用组氨酸作为导向基团，在焦谷氨酸-组氨酸二肽序列上开发了具有开创性的双正交chan-lam偶联。最近，dang及其同事通过chan-lam反应在特意设计的肽中定点引入相应基团，该肽在特定位置含有组氨酸。在这种情况下，组氨酸的咪唑侧链作为锚定基团，与cu(ii)和asp、asn或ser协同配位。以上这些策略需要在肽/蛋白质中刻意使用“含组氨酸的金属结合”标签以实现有效偶联，目前仍不确定含咪唑的化合物是否可以作为位点特异性肽修饰的通用桥梁。开发以咪唑为底物的位点特异性多肽修饰工具，能够促进新型生物活性偶联物、环肽等的创造。
技
1、专利技术要解决的问题
2、为了解决现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种以铜为催化剂，以苯丙氨酸硼酸化侧链和咪唑衍生物为底物的温和偶联方法，可用于位点特异性的后期多肽修饰。在本专利技术方法中，咪唑衍生物对多种未受保护的氨基酸侧链具有独特的选择性，可用于将包括具有强吸电子基团等的各种咪唑衍生物与多种氨基酸及生物活性长肽偶联，获得多种新型多肽-药物偶联物(peptide-drug conjugate,pdc)，并能用于新型环肽分子的构建。
3、用于解决问题的方案
4、一种制备式(iii)所示化合物的方法，式(i)所示化合物和式(ii)所示化合物在铜催化剂存在条件下，反应得到式(iii)所示化合物，
5、
6、其中，r1选自氢、卤素、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
7、r2、r3、r4各自独立选自氢、卤素、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或，
8、r2和r3与其所连接的碳原子共同连接成取代或未取代的芳基、杂芳基或杂环基；
9、所述取代是被至少一个选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、酯基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和的取代基所取代；
10、r5为氢或氨基保护基。
11、专利技术的效果
12、在本专利技术方法中，通过以式(i)所示的硼酸衍生物和式(ii)所示的咪唑衍生物为底物，在铜催化剂存在条件下进行chan-lam反应，以实现多肽化合物中位点特异性修饰。在本专利技术提供的方法中，咪唑衍生物对多种未受保护的氨基酸侧链具有独特的选择性(不包括半胱氨酸和精氨酸)，可用于将包括具有强吸电子基团等的各种咪唑衍生物与多种氨基酸及生物活性长肽偶联，进而获得多种新型多肽-药物偶联物(peptide-drug conjugate,pdc)，并能用于新型环肽分子的构建，能够精确调整肽类的理化性质，例如，多肽化合物的稳定性和细胞膜通透性。咪唑衍生物的广泛范围将为在生物学背景下探索反应活性提供前所未有的灵活性和结构多样性。
13、本专利技术提供的制备方法反应条件温、产率高；该方法可以适用于不同长度的肽链的位点特异性修饰，具有广泛适用性；本专利技术提供的方法具有较好的化学选择性以及将其应用于多肽的修饰潜力，应用价值广。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种制备式(III)所示化合物的方法，其特征在于，式(I)所示化合物和式(II)所示化合物在铜催化剂存在条件下，反应得到式(III)所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜催化剂选自Cu(OAc)2、CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、Cu(SO3CF3)2、Cu(HCOO)2·4H2O、CuSO4、[Cu(L1)]、[Cu(L2)]、[Cu(L3)]、[Cu(L4)]、[Cu(L5)]、[Cu(L6)]、[Cu(L7)]和[Cu(L8)]中的一种或多种；其中，所述[Cu(L1)]、[Cu(L2)]、[Cu(L3)]、[Cu(L4)]、[Cu(L5)]、[Cu(L6)]、[Cu(L7)]、[Cu(L8)]的结构式如下所示：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法在溶剂存在条件下进行反应，所述溶剂选自MeOH、DMF、DCM、MeCN、i-PrOH、EtOH、DMA和THF中的一种或多种；
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法在碱存在条件下进行反应，所述碱选自有机碱或无机碱；
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。