【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物有机合成，具体涉及到赛乐西帕和alc-0315关键中间4-氨基丁醇的制备方法。
技术介绍
1、赛乐西帕是一种口服，高选择性，长效前列环素(ip)受体激动剂前药。它是治疗各种血管疾病(例如肺动脉高压和闭塞性动脉硬化)的潜在药物。2015年12月21日，美国fda批准爱可泰隆(actelion)研发的新药赛乐西帕(selexipachemicalbookg)上市，用于成人肺动脉高压患者的治疗。肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。赛乐西帕可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力,被美国fda认定为孤儿药。4-氨基丁醇是赛乐西帕的关键中间体。
2、赛乐西帕的结构如下：
3、
4、alc-0315(2036272-55-4)是一种可电离的氨基脂质，已与其他脂质组合用于形成脂质纳米颗粒。脂质纳米颗粒已经用于mrna(covid-19)疫苗的研究。4-氨基丁醇是alc-0315关键中间体。
5、alc-0315的结构如下：
6、
7、文献中报道的制备4-氨基-1-丁醇的方法比较多，大多从不同的含氮原料开始，例如4-羟叠氮还原(叠氮化物会爆炸，不适合工业化生产)；4-卤代丁腈还原(反应原料不易得，且涉及氰基加氢还原，反应条件相对苛刻)；2-丁烯-1，4-二醇还原氨化制备4-氨基-1-丁醇，使用昂贵的醋酸铑为催化剂，成本较高；以4-氨基丁酸为原料，通过先boc保护氨基、然后氯甲酸甲酯活化羧基，再用硼氢化钠还原羧基、
8、因此，目前制备赛乐西帕和alc-0315关键中间4-氨基丁醇的方法存在生产成本高、总收率差，反应危险，反应后处理繁琐等不同缺陷，不能满足大量制备的工艺要求。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种赛乐西帕和alc-0315关键中间4-氨基丁醇的规模化工业合成方法。
2、本专利技术以4-氨基丁酸为原料经酯化，然后中间体酯在预处理的催化剂双十八烷基二甲基氯化铵与三氯化铝混合物和硼氢化钠作用下还原，一锅法得到产品4-氨基丁醇。操作简单，收率高，避免使用昂贵的还原试剂和危险反应，利于工业化生产。
3、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：
4、一种赛乐西帕和alc-0315关键中间4-氨基丁醇的制备方法，包括以下步骤：
5、s1：以4-氨基丁酸为原料，滴加氯化亚砜，然后反应混合液在乙醇中回流反应制得中间体酯；
6、s2：步骤s1制得的中间体酯在催化剂条件下和硼氢化钠，室温反应得到目标产品4-氨基丁醇。
7、作为优选：步骤s1中，所述氯化亚砜和4-氨基丁酸的摩尔比为(1.2～2.5):1。
8、作为优选：步骤s1中，反应体系中还加入了碱调节反应体系的ph，碱与氯化亚砜的摩尔比为：(1～2.5)：1，此处的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯碳酸盐中的一种或几种。
9、通过采用上述技术方案，碱采用碳酸盐中的一种或几种均可，后处理简单，反应过程便于观察，并且基本不引入新的难以除去的杂质。
10、作为优选：步骤s1中，所述反应的条件为：反应温度为80～90℃，反应时间为2～4h。
11、作为优选：步骤s2中，所述催化剂为预处理的双十八烷基二甲基氯化铵与三氯化铝混合物，所述双十八烷基二甲基氯化铵与三氯化铝的摩尔比为(1～2):(1～2)。
12、作为优选：所述s2还包括催化剂为双十八烷基二甲基氯化铵与三氯化铝混合物的预处理，其具体步骤如下：
13、在室温下，120-180ml的甲苯加入双十八烷基二甲基氯化铵(10mmol)和三氯化铝(10mol)，反应液在90-100℃下搅拌反应5-6h，旋干，干燥，得预处理产物。
14、作为优选：步骤s2中，反应体系中加入催化剂为双十八烷基二甲基氯化铵与三氯化铝混合物与中间体酯的比为(0.1～0.25):1；反应体系中加入硼氢化钠与中间体酯的比为(0.5～1.5):1；。
15、作为优选：步骤s2中，所述反应的条件为：反应温度为10～30℃，反应时间为2～4h。
16、作为优选：步骤s2中，所述反应后处理条件为：温度为0～5℃，加入异丙醇。
17、通过采用上述技术方案，加入异丙醇淬灭过量的硼氢化钠，反应温和，可以有效减少引入的杂质，并且与体系中的物质几乎不会产生副反应。
18、作为优选：步骤s2中，粗品蒸馏，可进一步提高纯度。
19、本专利技术涉及的反应式如下：
20、
21、由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：
22、(1)本专利技术以以4-氨基丁酸为原料，滴加氯化亚砜，然后反应液在乙醇中回流反应制得中间体酯，反应转化率高，所用原料便宜易得，中间体无需分离，一锅法制备，处理简单。
23、制得的中间体酯在催化剂条件下和硼氢化钠室温下反应，转换率达到89％，大大提高反应收率，本专利技术从催化剂、反应时间、反应温度角度筛选出最优条件。
24、综上，本专利技术提供的方法步骤短，操作简单，安全可靠，工艺稳定性良好，能耗低，反应原料便宜易得，产品收率高。
25、通过采用上述技术方案，提供一种赛乐西帕和alc-0315关键中间4-氨基丁醇的工业化制备方法，以低廉的原料价格，降低了产品的制备成本，并且通过催化剂选择和用量的优化，提高收率高，避免使用昂贵的还原试剂和危险反应，利于工业化生产。
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1.一种赛乐西帕和ALC-0315关键中间4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述对氯化亚砜和4-氨基丁酸的摩尔比为(1.2～2.5):1。
3.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述反应的条件为：反应温度为80～90℃，反应时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤S1中，反应体系中还加入了碱调节反应体系的pH，碱与氯化亚砜的摩尔比为(1～2.5)：1，此处的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述催化剂为预先制备的双十八烷基二甲基氯化铵与三氯化铝混合物，所述双十八烷基二甲基氯化铵与三氯化铝的摩尔比为(1～2):(1～2)。
6.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤S2中，反应体系中加入催化剂(预先制备的双十八烷基二甲基氯化
7.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述反应的条件为：反应温度为10～30℃，反应时间为2～4h。
8.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述反应后处理条件为：温度为0～5℃，加入异丙醇。
...【技术特征摘要】
1.一种赛乐西帕和alc-0315关键中间4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述对氯化亚砜和4-氨基丁酸的摩尔比为(1.2～2.5):1。
3.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述反应的条件为：反应温度为80～90℃，反应时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤s1中，反应体系中还加入了碱调节反应体系的ph，碱与氯化亚砜的摩尔比为(1～2.5)：1，此处的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种4-氨基丁醇的制备方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：张友杰，闫永平，胡海威，丁靓，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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