【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物口服固体制剂，尤其涉及一种盐酸万古霉素固体胶囊及其制备方法。
技术介绍
1、艰难梭菌感染(clostridium difficile infection,cdi)主要临床症状为腹泻、腹痛、发热等，严重者引发伪膜性肠炎，可伴有中毒性巨结肠、肠穿孔、感染性休克等并发症，甚至导致死亡。临床上，约10％～25％的抗菌药物相关性腹泻、50％～75％的抗菌药物相关性结肠炎和90％～100％的伪膜性肠炎病例是由cdi引起。美国疾病控制与预防中心将艰难梭菌列为对公共健康威胁级别最高的“极危”等级。
2、万古霉素是一种通过东方拟无枝酸菌(amy-colatopsis orientalis)发酵得到的糖肽类抗生素，通过抑制细菌细胞壁中的肽聚糖的聚合而发挥杀菌作用。万古霉素通过干扰细菌细胞壁结构中的关键组分肽聚糖来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成，从而抑制细菌的生长和繁殖。
3、美国感染病协会(idsa)和美国医疗流行病学协会(shea)指南、欧洲临床微生物与感染性疾病学会(escmid)指南中，口服盐酸万古霉素是cdi的初始治疗和复发的最佳治疗药物。盐酸万古霉素口服治疗艰难梭菌感染疗效确切，安全性高，未见耐药菌产生，不存在地区和种族差异，病人获益明显。
4、目前fda批准上市的盐酸万古霉素制剂有冻干粉末、注射液、口服溶液(firvang)和口服胶囊剂我国尚无盐酸万古霉素口服制剂上市。临床上采用注射用盐酸万古霉素加水稀释后口服治疗艰难梭菌感染。该给药方式存在存超说明书的使用，配制成溶
5、盐酸万古霉素稳定性较差，尤其是在高温状态下，需要2～8℃条件下保存，通常室温下盐酸万古霉素已被氧化变红，这可能是盐酸万古霉素分子结构中存在的酚基及二酚基易氧化成醌而呈红色。盐酸万古霉素原料药极易吸湿，且在高温和液体中还易发生降解反应，其主要降解产物为杂质g、杂质b、杂质e、杂质j、杂质c和杂质d，极大增加了产品的安全性和有效性的风险。
6、jp2019026643a公开了将盐酸万古霉素分散于300～500分子量的聚乙二醇溶液中灌装成液体胶囊的处方。液体状态下的聚乙二醇易吸湿，长期放置过程中存在胶囊变形和盐酸万古霉素降解的风险。
7、cn101991557b公开了一种盐酸万古霉素液体胶囊的处方和制备方法，将花生油、卵磷脂、山榆酸甘油酯、聚乙二醇、甘氨酸混合，加热熔融并混合均匀，加入盐酸万古霉素搅拌混合均匀，将混合液填充于硬胶囊壳内即得盐酸万古霉素液体胶囊。其中油脂类辅料易被氧化，形成的醛类物质易于明胶空心胶囊发生交联反应，存在产品的释放不完全风险，影响产品抑菌效果。
8、wo2009004592a1公开了将盐酸万古霉素和聚乙二醇等辅料进行混合灌装至明胶胶囊，加热灌装后胶囊熔融制成口服盐酸万古霉素胶囊。聚乙二醇流动性极差，该处方工艺存在混合均匀度不合格的风险。
9、cn106963939a公开了采用盐酸万古霉素加入的聚乙二醇中熔融制粒，然后和其他辅料混合，灌装胶囊中得口服盐酸万古霉素胶囊。存在盐酸万古霉素因吸湿导致的不稳定的风险。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种盐酸万古霉素固体胶囊及其制备方法，该盐酸万古霉素胶囊是一种稳定性好、有关物质低的盐酸万古霉素口服固体制剂。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种盐酸万古霉素固体胶囊，包括胶囊壳和内容物；以重量百分比计，所述的内容物包括30％～40％的盐酸万古霉素、5％～20％吐温80、40％～65％的聚乙二醇6000和0.1～1％的抗坏血酸棕榈酸酯。
4、本专利技术通过吐温80和抗坏血酸棕榈酸酯的组合，可在较低温度下制备口服给药的盐酸万古霉素胶囊，减少盐酸万古霉素的降解和氧化，解决了盐酸万古霉素及其液体制剂稳定性差的问题，本专利技术的盐酸万古霉素固体胶囊可在室温条件下长期储存，得到了稳定且具有期望疗效的盐酸万古霉素口服固体制剂处方。
5、吐温80可明显降低聚乙二醇6000的熔点，从而降低制备胶囊时的加热温度，避免盐酸万古霉素在高温下降解，提高盐酸万古霉素胶囊的稳定性。
6、内容物中，吐温80的含量过低时聚乙二醇6000的熔点降低不明显。
7、优选的，所述的内容物中，吐温80的重量百分比为10％～20％。
8、内容物中，吐温80的重量百分比大于10％时，可使聚乙二醇6000熔点低于50℃，可有效避免盐酸万古霉素在高温下降解。
9、抗坏血酸棕榈酸酯可明显提高盐酸古霉素固体胶囊的稳定性。抗坏血酸棕榈酸酯含量过低时效果不明显。
10、优选的，所述的内容物中，抗坏血酸棕榈酸酯的重量百分比为0.5％～1％。
11、进一步优选的，所述的内容物包括30％～35％的盐酸万古霉素、10％～20％吐温80、45％～55％的聚乙二醇6000和0.5～1％的抗坏血酸棕榈酸酯。
12、上述配方中，吐温80和抗坏血酸棕榈酸酯协同作用明显，可将聚乙二醇6000的熔点降低至50℃以下，减少盐酸万古霉素的降解，提高盐酸万古霉素的稳定性和安全性。
13、本专利技术还提供了所述的盐酸万古霉素固体胶囊的制备方法，包括以下步骤：
14、(1)将配方量的吐温80和聚乙二醇6000置于容器中，加热至熔融；
15、(2)将粉碎后的盐酸万古霉素和抗坏血酸棕榈酸酯加入熔融的聚乙二醇中，搅拌混合均匀得熔融混合液；
16、(3)将熔融混合液填充于胶囊壳中，即得。
17、优选的，步骤(1)中，加热温度≤50℃。
18、优选的，步骤(2)中，将盐酸万古霉素粉碎至粒径d90小于100μm。
19、优选的，所述的胶囊壳材质为明胶。
20、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
21、本专利技术通过吐温80和坏血酸棕榈酸酯的组合联用，可在较低温度下制备口服给药的盐酸万古霉素胶囊，解决了盐酸万古霉素及其液体制剂稳定性差的问题，且可在室温条件下长期储存，得到了稳定且具有期望疗效的口服固体制剂处方。
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1.一种盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，包括胶囊壳和内容物；以重量百分比计，所述的内容物包括30％～40％的盐酸万古霉素、5％～20％吐温80、40％～65％的聚乙二醇6000和0.1～1％的抗坏血酸棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，所述的内容物中，吐温80的重量百分比为10％～20％。
3.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，所述的内容物中，抗坏血酸棕榈酸酯的重量百分比为0.5％～1％。
4.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，；以重量百分比计，所述的内容物包括30％～35％的盐酸万古霉素、10％～20％吐温80、45％～55％的聚乙二醇6000和0.5～1％的抗坏血酸棕榈酸酯。
5.一种权利要求1～4任一项所述的盐酸万古霉素固体胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的盐酸万古霉素固体胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，加热温度≤50℃。
7.根据权利要求5所述的盐酸万古霉素固体胶囊的制备方法，其特征
8.根据权利要求5所述的盐酸万古霉素固体胶囊的制备方法，其特征在于，所述的胶囊壳材质为明胶。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，包括胶囊壳和内容物；以重量百分比计，所述的内容物包括30％～40％的盐酸万古霉素、5％～20％吐温80、40％～65％的聚乙二醇6000和0.1～1％的抗坏血酸棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，所述的内容物中，吐温80的重量百分比为10％～20％。
3.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，所述的内容物中，抗坏血酸棕榈酸酯的重量百分比为0.5％～1％。
4.根据权利要求1所述的盐酸万古霉素固体胶囊，其特征在于，；以重量百分比计，所述的内容物包括30％...
【专利技术属性】
技术研发人员：李冬冬，金阳杰，谢卫，毕宇安，廖建维，
申请(专利权)人：时森海杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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