【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其涉及一种左旋乙基甾烯二酮的制备方法。
技术介绍
1、左旋乙基甾烯二酮，化学名为18-甲基-4-雌烯-3，17-二酮，结构式如式(1)所示，是合成左炔诺孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯、依托孕烯等甾体类药物的关键中间体，在这些药物的工业生产中有着极大的应用价值。
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3、现有技术一般采用发酵氧化物13β-乙基-3-甲氧基-雌甾-1,3,5(10),8(9),14(15)-五烯-17β醇为原料，经过氢气还原、锂氨还原、沃氏氧化、水解反应制备得到，合成路线如下：
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5、该方法副产物较多，收率低。
技术实现思路
1、有鉴于此，本申请提供了一种左旋乙基甾烯二酮的制备方法，本申请提供的制备方法副产物少，转化率较高。
2、本申请提供了一种左旋乙基甾烯二酮的制备方法，包括以下步骤：
3、a)对式(1)化合物进行缩酮保护，得到式(2)化合物；
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5、b)将所述式(2)化合物转化成式(3)化合物；
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7、c)对所述式(3)化合物进行甲基化，得到式(4)化合物；
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9、d)将所述式(4)化合物进行水解缩酮反应，得到左旋乙基甾烯二酮。
10、本申请以式(1)化合物为原料，先对3位、17位羰基进行缩酮保护得到式(2)化合物，再将18位碘取代羟基得到式(3)化合物，再进行18位甲基化反应生成式(4)化合物，最后进行水解
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12、本申请以式(1)化合物为起始原料，其化学名称为：18-羟基-4-雌烯-3，17-二酮。本申请对式(1)化合物的来源没有特殊限制，可以从市场上购买，也可以按照现有技术公开的方法制备得到，例如由19去甲4ad经过真菌leptoporus fissilis发酵制得，具体方法参考g.denis meakin，16p,l8-dihydroxylation of oxygenated 5a-androstanes with thefungus leptoporus fzssilis。
13、本专利技术首先对式(1)化合物进行缩酮保护，具体为：
14、在催化剂作用下，式(1)化合物与乙二醇反应，得到式(2)化合物。
15、在一些具体的实现方式中，所述催化剂为对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯，其质量比优选为1～5:20～30。在一些具体的实现方式中，所述式(1)化合物、乙二醇和催化剂的质量比为20～40:10～30:20～40。
16、具体而言，本申请首先将式(1)化合物溶解，加入对甲苯磺酸、乙二醇溶解后，滴加原甲酸三乙酯，保温反应。在一些具体的实现方式中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。所述反应的温度为30℃～50℃，优选为40℃，时间为1h～2h，优选为1.5h。
17、反应完毕后，向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液进行搅拌，分去水层，加入水搅拌洗涤，分去水层，有机层无水硫酸钠干燥；减压浓缩，再加入乙酸乙酯和石油醚进行重结晶，过滤干燥，得到式(2)化合物。在一些具体的实现方式中，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1～5:1，优选为2：1。
18、得到式(2)化合物后，将其转化成式(3)化合物，具体为：
19、在催化剂的作用下，所述式(2)化合物和碘化试剂反应，得到式(3)化合物。
20、在一些具体的实现方式中，所述碘化试剂为碘单质。在一些具体的实现方式中，所述催化剂为三苯基磷和咪唑，所述三苯基磷和咪唑的质量比为30～50:20～30。在一些具体的实现方式中，所述式(2)化合物、碘化试剂和催化剂的质量比为30～40:30～40:50～80。
21、具体而言，本申请首先将式(2)化合物加入溶剂溶清，然后三苯基磷、碘，搅拌溶解；再加入咪唑，保温反应。在一些具体的实现方式中，所述反应的溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。在一些具体的实现方式中，所述反应的温度为20℃～40℃，优选为30℃，时间为2h～3h，优选为2.5h。
22、反应完毕后，依次用硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠溶液对得到的反应产物进行洗涤，减压浓缩干燥后加入乙腈重结晶，过滤干燥，得到式(3)化合物。
23、得到式(3)化合物后，对其进行甲基化，得到式(4)化合物，具体为：
24、在反应助剂的作用下，所述式(3)化合物和甲基化试剂反应，得到式(4)化合物。
25、在一些具体的实现方式中，所述甲基化试剂为甲基溴化镁。在一些具体的实现方式中，所述反应助剂为氯化亚铜或氯化锂。在一些具体的实现方式中，所述式(3)化合物和反应助剂的质量比为30～50：1～5。在一些具体的实现方式中，所述式(3)化合物和甲基化试剂的摩尔比为1:2～3。
26、具体而言，本申请首先化合物(3)用溶剂搅拌溶解，降温，加入氯化亚铜，控温滴加甲基溴化镁四氢呋喃溶液，保温反应。在一些具体的实现方式中，所述反应的溶剂为四氢呋喃或乙醚。在一些具体的实现方式中，所述反应的温度为-35℃～﹣20℃，优选﹣35℃～﹣30℃；时间为3h～4h，优选为3.5h。
27、反应完毕，得到的反应产物依次用饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶，过滤干燥，得到式(4)化合物。在一些具体的实现方式中，所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为1：1～5，优选为1：3。
28、在一些具体的实现方式中，将式(4)化合物，进行水解缩酮反应，即可得到左旋乙基甾烯二酮，具体为：所述式(4)化合物在酸性条件下进行水解缩酮反应，得到左旋乙基甾烯二酮。所述酸性条件的酸性试剂为硫酸氢钾、硫酸氢钠、稀硫酸或盐酸，优选为硫酸氢钾。
29、在一些具体的实现方式中，所述式(4)化合物和酸性试剂的质量比为20～40:5～30。具体而言，所述酸性条件为酸性试剂的水溶液，所述酸性试剂水溶液中，酸性试剂和水的质量比为5～30:150～350。具体而言，本申请将式(4)化合物溶解，投入酸试剂水溶液，搅拌反应。在一些具体的实现方式中，所述水解缩酮反应的溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。在一些具体的实现方式中，所述水解缩酮反应的温度为20℃～50℃，优选为40℃，时间为3h～4h，优选为3.5h。
30、反应完毕，加入碱试剂水溶液进行搅拌，分去水层，有机层水洗至ph近中性；减压浓缩，加入乙酸乙酯和甲醇重结晶，过滤干燥，得到左旋乙基甾烯二酮。在一些具体的实现方式中，所述碱试剂可选自碳酸钾、碳酸钠，优选为碳酸钾。在一些具体的实现方式中，所述乙酸乙酯和甲醇的体积比1～5：1，优选为3：1。
31、本申请以式(1)化合物为原料，先对3位、17位羰基进行缩酮保护得到式(2)化合物，再将18位碘取代羟基得到式(3)化合物，再进行18位甲基化反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种左旋乙基甾烯二酮的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)具体为：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述催化剂为质量比为1～5:20～30的对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)具体为：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述碘化试剂为碘单质；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c)具体为：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c)中，所述甲基化试剂为甲基溴化镁；
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d)具体为：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中，所述酸性条件的酸性试剂为硫酸氢钾、硫酸氢钠、稀硫酸或盐酸；
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，水解缩酮反应完毕后还包括：
【技术特征摘要】
1.一种左旋乙基甾烯二酮的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)具体为：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述催化剂为质量比为1～5:20～30的对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)具体为：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述碘化试剂为碘单质；
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【专利技术属性】
技术研发人员：王博，艾荣华，洪用剑，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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