【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物及其制备方法和抗菌应用。
技术介绍
1、细菌病原体是导致人类疾病和死亡的主要原因，抗生素主要应用于治疗各种细菌引发的感染。由于抗生素的滥用，许多致病菌进化出对主要种类抗生素的耐药性。(macleanr c,san millan a.the evolution of antibiotic resistance[j].science,2019,365(6458):1082-1083.)金黄色葡萄球菌(s.aureus)是革兰氏阳性细菌代表，感染后诱发多种疾病，从皮肤软组织感染到血流及内脏器官感染，脓毒血症、肺炎、脑膜炎等。目前，超过60％的金黄色葡萄球菌分离物对甲氧西林有抗性(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌/mrsa)，mrsa具有体内基因编码pbp2a，对β-内酰胺类抗生素的敏感性低，能在致死的β-内酰胺浓度下进行细胞壁合成，肽聚糖是细菌细胞壁的核心成分，pbp2a使细菌能够维持肽聚糖的生物合成，完成细菌繁殖。(ambade s s,gupta v k,bhole r p,et al.areview on five andsix-membered heterocyclic compounds targeting the penicillin-binding protein2(pbp2a)of methicillin-resistant staphylococcus aureus(mrsa)[j].molecules,2023,28(20):7008.)抗生素的耐药性已经造成了
2、四级铵盐(quaternary ammonium salt)又称为季铵盐，易溶于水，具有一定的生物活性。季铵盐是一种双亲物质，具有良好的抗菌性能，可通过静电吸附或插入细胞膜/改变细胞膜通透性来杀死细菌，从而降低细菌产生耐药性的概率。(zhou z,zhou s,zhang x,et al.quaternary ammonium salts:insights into synthesis and new directions inantibacterial applications[j].bioconjugate chemistry,2023,34(2):302-325.)吴茱萸次碱(rutaecarpine，rut)来源于芸香科植物吴茱萸evodia rutaecarpa(juss.)benth.的干燥近成熟果实，临床上有关治疗胃肠道疾病、抗肿瘤、高血压等相关研究较多，抗菌方面研究较少，且其水溶性及生物利用度较差，难以直接成为抗菌药物(baburin i,varkevisser r,schramm a,et al.dehydroevodiamine and hortiamine,alkaloids fromthe traditional chinese herbal drug evodia rutaecarpa,are ikr blockers withproarrhythmic effects in vitro and in vivo[j].pharmacological research,2018,131:150-163.)，因此需要对其结构修饰，进而提高其水溶性、提高抗菌活性。
技术实现思路
1、专利技术目的：针对上述技术问题，本专利技术提供了一种含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物及其制备方法和抗菌应用。本专利技术借鉴季铵盐作为阳离子表明活性剂具有抗菌作用的特点，以天然产物吴茱萸次碱作为母体，对其进行结构修饰，首先引入吡啶环，再与氯乙酰胺片段相连生成季铵盐，旨在得到高水溶性，高活性、低毒性的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，所含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物对金黄色葡萄球菌(s.aureus)atcc 29213和临床分离mrsa菌株及mrsa标准菌株n315具有很好的抑菌效果，并且解决了毒性大、水溶性差等问题。
2、技术方案：为了达到上述专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案如下：
3、含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，其结构如下式(1)所示：
4、
5、其中，n＝3,4或5，r是其中，r1和r2独立地选自h、苯基、4-6元环烷基或c1-c5烷基，环a为含有一个或两个杂原子的4-6元杂环烷基。
6、作为优选方案，所述环a中的杂原子，除了与母核连接的n原子，其余杂原子不存在或者选自n、o、s中的一种。
7、
8、作为优选方案，所述n,r为如下组合中的一种：
9、(1)n＝3，r＝(2)n＝3，r＝(3)n＝3，r＝(4)n＝3，r＝(5)n＝3，r＝(6)n＝3，r＝(7)n＝3，r＝(8)n＝3，r＝(9)n＝3，r＝(10)n＝3，r＝(11)n＝4，r＝(12)n＝4，r＝(13)n＝4，r＝(14)n＝4，r＝(15)n＝4，r＝(16)n＝4，r＝(17)n＝4，r＝(18)n＝4，r＝(19)n＝4，r＝(20)n＝4，r＝(21)n＝5，r＝(22)n＝5，r＝(23)n＝5，r＝(24)n＝5，r＝(25)n＝5，r＝(26)n＝5，r＝(27)n＝5，r＝(28)n＝5，r＝(29)n＝5，r＝(30)n＝5，r＝
10、以上具体选择代表后面实施例中的化合物1-30(各化合物对应上述相同序号)。
11、本专利技术还提供了所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
12、(1)以吴茱萸次碱1为底物，与二溴代烷烃5反应，得到一溴代烷取代的中间体2；
13、(2)中间体2与4-巯基吡啶反应，生成中间体3；
14、(3)氯乙酰胺6与中间体3在催化剂的作用下发生反应，生成所述含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物4，反应式如下所示：
15、
16、其中，n和r同上所述。
17、作为具体实施方案，步骤(1)中，所述吴茱萸次碱1与二溴代烷烃5的反应摩尔比为1：(7.0-12.0)，催化剂为碳酸钾，吴茱萸次碱1与碳酸钾的反应摩尔比为1：(6.5-7.0)，反应温度为45±55℃，反应溶剂是丙酮；
18、作为具体实施方案，步骤(2)中，所述中间体2与4-巯基吡啶的反应摩尔比为1：(1.0-1.5)，催化剂为碳酸钾和碘化钾，中间体2与碳酸钾的反应摩尔比为1：(1.0-1.7)，与碘化钾的反应摩尔比为1：(0.01-0.03)，反应温度为45±50℃，反应溶剂是丙酮。
19、作为具体实施方案，步骤(3)中，所述氯乙酰胺6的制备方法，包括如下步骤：氯乙酰氯与含有不同取代基的脂肪胺/芳香胺在碱性催化剂条件下发生取代反应，生成氯乙酰胺6：
20、
21、优选的，所述氯乙酰氯与含有不同取代基的脂肪胺/芳香胺的反应摩尔比为(1.5-1.7)：1，所述碱性催化剂为三乙胺，含有不同取代基的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，其结构如下式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，其特征在于，所述环A中的杂原子，除了与母核连接的N原子，其余杂原子不存在或者选自N、O、S中的一种。
3.根据权利要求1所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，其特征在于，所述n,R为如下组合中的一种：
4.权利要求1-3任一项所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述吴茱萸次碱1与二溴代烷烃5的反应摩尔比为1：(7.0-12.0)，催化剂为碳酸钾，吴茱萸次碱1与碳酸钾的反应摩尔比为1：(6.5-7.0)，反应温度为45±50℃，反应溶剂是丙酮。
6.根据权利要求4所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述一溴代烷取代的中间体2与4-巯基吡啶反应摩尔比为1：(1.0-1.5),催化剂为碳酸钾和碘化钾，中间体2与碳酸钾的反应摩尔比为1：(1.0-
7.根据权利要求4所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氯乙酰胺6的制备方法，包括如下步骤：氯乙酰氯与含有不同取代基的脂肪胺/芳香胺在碱性催化剂条件下发生取代反应，生成氯乙酰胺6：
8.根据权利要求4所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述中间体3与氯乙酰胺6的反应摩尔比为1：(2.0-2.5)，采用氮气保护，反应温度为75±80℃，反应溶剂为无水乙腈。
9.权利要求1-3任一项所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物在制备抗菌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物能够抑制金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
...【技术特征摘要】
1.含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，其结构如下式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，其特征在于，所述环a中的杂原子，除了与母核连接的n原子，其余杂原子不存在或者选自n、o、s中的一种。
3.根据权利要求1所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物，其特征在于，所述n,r为如下组合中的一种：
4.权利要求1-3任一项所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述吴茱萸次碱1与二溴代烷烃5的反应摩尔比为1：(7.0-12.0)，催化剂为碳酸钾，吴茱萸次碱1与碳酸钾的反应摩尔比为1：(6.5-7.0)，反应温度为45±50℃，反应溶剂是丙酮。
6.根据权利要求4所述的含吡啶季铵盐的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述一溴代烷取代的中间体2与4-巯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭勇，杨瑞阁，王婷婷，许婷，徐胜楠，钟妍，胡松林，游凤云，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：
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