【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、基因表达的错误调节是许多疾病(例如，哺乳动物，例如人)的根本原因，这些疾病是例如肿瘤、神经系统疾病、代谢障碍和肥胖症。转录因子myc的错误调节在多种人肿瘤和慢性肝病中发挥着核心作用。由于多种因素，例如缺乏明确的配体结合位点、缺乏维持正常组织所必需的生理功能等，myc蛋白被认为是“不可成药的”。调节myc基因表达的技术为治疗这些疾病提供了一种可行的替代方法。需要新的工具、系统和方法来稳定地改变(例如，减少)疾病相关基因(例如myc)的表达。
技术实现思路
1、本披露尤其提供治疗组合物，该治疗性组合物包括可用于调节(例如，降低)封装在脂质纳米颗粒(lnp)中的靶基因(例如，myc)表达的表达阻遏物和表达阻遏物系统。在一些实施例中，lnp包含可电离脂质、聚乙二醇化脂质、磷脂酰胆碱和甾醇中的一种或多种(例如，全部)。
2、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含结合靶基因启动子(例如，myc启动子)的靶向部分，和任选的效应子部分，其中表达阻遏物能够降低靶基因(例如，myc)的表达。
3、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：结合靶基因基因座(例如myc)的靶向部分，以及包含mq1或其片段或变体的效应子部分，其中表达阻遏物能够降低靶基因(例如myc)的表达。
4、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：结合位于myc的超级增强子区域中的调节元件的靶向部分，和任选的效应子部分，其中表达阻遏物能够降低myc的表达。
5、
6、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：结合位于靶基因(例如，myc)的超级增强子区域中的调节元件的靶向部分，其中靶向部分包含锌指结构域，其中表达阻遏物能够降低靶基因(例如，myc)的表达。
7、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：结合位于myc的超级增强子区域中的调节元件的靶向部分以及效应子部分，其中靶向部分包含锌指结构域或tal效应子结构域，其中效应子部分包含转录阻遏物(例如，krab或其片段或变体)或dna甲基转移酶(例如，mq1或其片段或变体)；其中该表达阻遏物能够降低myc的表达。
8、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：结合靶基因基因座(例如myc)的靶向部分，其中靶向部分包含锌指结构域，其中表达阻遏物能够降低靶基因(例如myc)的表达。
9、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：结合基因组基因座的靶向部分，该基因组基因座包含seq id no:1、3、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、109、110、或75、76、78、79、80、81、84、85、86的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸，其中表达阻遏物能够降低myc的表达。
10、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：结合基因组基因座的靶向部分，该基因组基因座包含seq id no:2或77、82、83的序列的至少16、17、18、19或20个核苷酸，并且其中表达阻遏物能够降低靶基因(例如，myc)的表达。在一些实施例中，该表达阻遏物包含效应子部分。
11、在一些方面，本披露提供了包含靶向部分的表达阻遏物，其中靶向部分结合位于seq id no:4上游或下游1400nt内的基因组基因座。
12、在一些方面，本披露提供了包含靶向部分的表达阻遏物，其中靶向部分结合包含seq id no:4、77、82或83的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸的基因组基因座。
13、在一些方面，本披露提供了包含靶向部分的表达阻遏物，其中靶向部分结合包含seq id no:83、96或108的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸的基因组基因座。
14、在一些方面，本披露提供了包含第一表达阻遏物和第二表达阻遏物的系统，该第一表达阻遏物包含第一靶向部分和任选的第一效应子部分，其中该第一表达阻遏物与可操作地连接至靶基因(例如myc)的转录调节元件(例如启动子或转录起始位点(tss))或转录调节元件近侧的序列结合，该第二表达阻遏物包含第二靶向部分和任选的第二效应子部分，其中该第二表达阻遏物结合包含靶基因(例如myc)的锚序列介导的接合(asmc)的锚序列，或结合锚序列近侧的序列。
15、在一些方面，本披露提供了包含第一表达阻遏物和第二表达阻遏物的系统，该第一表达阻遏物包含第一靶向部分和任选的第一效应子部分，其中该第一表达阻遏物与可操作地连接至靶基因(例如myc)的转录调节元件(例如启动子或转录起始位点(tss))或转录调节元件近侧的序列结合，该第二表达阻遏物包含第二靶向部分和任选的第二效应子部分，其中该第二表达阻遏物结合位于靶基因(例如myc)的超级增强子区域中的基因组基因座。
16、在一些实施例中，第一靶向部分特异性结合第一dna序列，并且第二靶向部分特异性结合不同于第一dna序列的第二dna序列。在一些实施例中，第一效应子部分不同于第二效应子部分。
17、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：包含crispr/cas分子(例如包含无催化活性的crispr/cas蛋白)的靶向部分，该靶向部分结合可操作地连接至靶基因(例如myc)的转录调节元件(例如启动子或转录起始位点(tss))，或所述转录调节元件近侧的序列；和包含mq1或其功能变体或片段的效应子部分。
18、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：包含crispr/cas分子(例如包含无催化活性的crispr/cas蛋白)的靶向部分以及效应子部分，该靶向部分结合至位于靶基因(例如，myc)的超级增强子区域中的基因组基因座，该效应子部分包含krab、mq1或其功能变体或片段，其中该表达阻遏物能够降低靶基因(例如，myc)的表达。
19、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：包含crispr/cas分子(例如包含无催化活性的crispr/cas蛋白)的靶向部分，该靶向部分结合包含靶基因(例如，myc)的锚序列介导的接合(asmc)的锚序列，或结合锚序列近侧的序列；和包含krab或其功能变体或片段的效应子部分。
20、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：包含锌指分子的靶向部分，该靶向部分结合可操作地连接至靶基因(例如myc)的转录调节元件(例如启动子或转录起始位点(tss))，或所述转录调节元件近侧的序列；和包含mq1或其功能变体或片段的效应子部分。
21、在一些方面，本披露提供了表达阻遏物，其包含：包含锌指分子的靶向部分，该靶向部分结合包含靶基因(例如myc)的锚本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其包含(i)。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其包含(ii)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其包含：
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其包含：
6.一种组合物，其包含：
7.如权利要求6所述的组合物，其包含(i)。
8.如权利要求6或7所述的组合物，其包含(ii)。
9.如权利要求6-8中任一项所述的组合物，其包含：
10.如权利要求6-9中任一项所述的组合物，其包含：
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中该第一化合物具有式(III)的一般结构：
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中该第一化合物具有式(IV)的一般结构：
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中该第一化合物包含以下中的任一个：
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中该第一化合物包含：
15.如权利要求1-13中任一项所述
16.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中该第一化合物包含
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中该第二化合物包含以下中的任一个：
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中该第二化合物包含：
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中：
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中该磷脂酰胆碱包含二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)(式V)：
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中该甾醇包含胆固醇(式VI)：
22.如权利要求1-21所述的组合物，该组合物包含：
23.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中(i):(ii):(iii):(iv)的摩尔比率是以下中的任一个：
24.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中(i):(ii):(iii):(iv)的摩尔比率是约47.5:2.5:10:40。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中以下中的一项或多项：
26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中(1)和(2)形成脂质纳米颗粒(LNP)，其中任选地，该核酸封装在这些LNP内。
27.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中该配制品形成脂质纳米颗粒(LNP)，并且该核酸被封装在该LNP内。
28.如权利要求1-27中任一项所述的组合物，其中该核酸包含RNA，例如mRNA。
29.如权利要求1-28中任一项所述的组合物，其N:P比率是3和22之间、4和12之间、4和8之间、5和9之间、5和7之间、5.5和6.5之间、6和9之间、7和9之间、6和8之间、约5、约6、约7或约8。
30.如权利要求6-29中任一项所述的组合物，其中：
31.如权利要求30所述的组合物，其中该第一靶向部分包含锌指结构域。
32.如权利要求30或31所述的组合物，其中该第一靶向部分包含根据SEQ ID NO:13的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
33.如权利要求30-32中任一项所述的组合物，其中该第一效应子部分包含MQ1或其功能变体或片段。
34.如权利要求30-33中任一项所述的组合物，其中该第一效应子部分包含SEQ ID NO:19或87的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
35.如权利要求30-34中任一项所述的组合物，其中该第一效应子部分包含SEQ ID NO:129的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
36.如权利要求30-35中任一项所述的组合物，其中该RNA包含编码该第一靶向部分的核苷酸序列，其中编码该第一靶向部分的该核苷酸序列包含根据SEQ ID NO:131的序列，或与其具有至少80...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其包含(i)。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其包含(ii)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其包含：
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其包含：
6.一种组合物，其包含：
7.如权利要求6所述的组合物，其包含(i)。
8.如权利要求6或7所述的组合物，其包含(ii)。
9.如权利要求6-8中任一项所述的组合物，其包含：
10.如权利要求6-9中任一项所述的组合物，其包含：
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中该第一化合物具有式(iii)的一般结构：
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中该第一化合物具有式(iv)的一般结构：
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中该第一化合物包含以下中的任一个：
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中该第一化合物包含：
15.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中该第一化合物包含：
16.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中该第一化合物包含
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中该第二化合物包含以下中的任一个：
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中该第二化合物包含：
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中：
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中该磷脂酰胆碱包含二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)(式v)：
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中该甾醇包含胆固醇(式vi)：
22.如权利要求1-21所述的组合物，该组合物包含：
23.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中(i):(ii):(iii):(iv)的摩尔比率是以下中的任一个：
24.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中(i):(ii):(iii):(iv)的摩尔比率是约47.5:2.5:10:40。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中以下中的一项或多项：
26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中(1)和(2)形成脂质纳米颗粒(lnp)，其中任选地，该核酸封装在这些lnp内。
27.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中该配制品形成脂质纳米颗粒(lnp)，并且该核酸被封装在该lnp内。
28.如权利要求1-27中任一项所述的组合物，其中该核酸包含rna，例如mrna。
29.如权利要求1-28中任一项所述的组合物，其n:p比率是3和22之间、4和12之间、4和8之间、5和9之间、5和7之间、5.5和6.5之间、6和9之间、7和9之间、6和8之间、约5、约6、约7或约8。
30.如权利要求6-29中任一项所述的组合物，其中：
31.如权利要求30所述的组合物，其中该第一靶向部分包含锌指结构域。
32.如权利要求30或31所述的组合物，其中该第一靶向部分包含根据seq id no:13的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
33.如权利要求30-32中任一项所述的组合物，其中该第一效应子部分包含mq1或其功能变体或片段。
34.如权利要求30-33中任一项所述的组合物，其中该第一效应子部分包含seq id no:19或87的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·E·维特，J·D·法雷利，A·W·谢德格，W·T·小塞纳佩迪斯，J·M·肯尼迪，H·贝拉格扎尔，S·M·安塞尔，X·杜，P·J·C·林，Y·K·谭，
申请(专利权)人：旗舰先锋创新V股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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