将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化成紫杉醇及其衍生物的方法技术

＊＊＊ （１） 描述了一种制备紫杉醇、其类似物和中间体的方法。该方法包括以下步骤：用适当保护基保护９－二氢－１３－乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的Ｃ－７羟基；氧化Ｃ－９羟基；以及在Ｃ－１３位加上合适侧链。中间体包括式（１）化合物，其中Ｒ选自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺酰基、二氢吡喃基、甲氧基甲基、苯甲酰基和取代的苯甲酰基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化成紫杉烷的方法，尤其涉及将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III转化成紫杉醇、浆果赤霉素III、10-去乙酰浆果赤霉素III、及它们的中间体的方法。专利技术背景下述结构式所代表的紫杉醇(Paclitaxel或Taxol)是有效的抗肿瘤化合物。 紫杉醇通过影响在细胞分裂和其它细胞机能中起重要作用的微管而表现出阻止癌细胞生长的独特机理。在细胞分裂开始时，生成了大量微管，当细胞分裂到达末期时，微管通常被破裂。紫杉醇能阻止微管破裂，这样就将癌细胞堵塞到一定程度，使癌细胞停止生长和分裂。紫杉醇在临床上能有效地治疗难治疗的卵巢癌和乳腺癌，并且已表现出抗多种其它类型癌症如肝癌、腹膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、和食道癌的所期望的活性。紫杉醇主要是从太平洋紫杉短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中提取的。然而，紫杉生长非常缓慢，每年仅生长大约8英寸，因此紫杉树只是有限的紫杉醇来源。这促使研究人员去寻找制备紫杉醇及其可表现出更好抗肿瘤活性的类似物的替代方法。专利技术概述一方面，本专利技术提供了制备紫杉烷的方法，包括用合适的氧化剂如过钌酸四正丙基铵、科林试剂或活化甲基亚砜(DMSO)将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III上的C-9位氧化。另一方面，本专利技术提供了制备紫杉醇及其衍生物的方法，包括以下步骤(a)用适当保护基保护9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III上的C-7羟基，以获得保护产物；和(b)将该保护产物上的C-9羟基氧化。所述保护基优选选自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺酰基、二氢吡喃基、甲氧基甲基、苯甲酰基和取代的苯甲酰基。该方法还可以进一步包括C-13位脱乙酰和C-7位脱保护步骤以获得浆果赤霉素III。或者，C-13位脱乙酰后，可将C-10位脱乙酰并将C-7位脱保护以获得10-去乙酰浆果赤霉素III。或者，C-13位脱乙酰后，可将合适的侧链加到C-13位上，把所得中间体选择性地脱保护以获得所要产物如紫杉醇。为了制得紫杉醇，需要在C-7位和2’位脱保护。合适的侧链是(2R，2S)-N-苯甲酰基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基异丝氨酸和(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-N-苯甲酰基-2-氮杂环丁酮。另一方面，本专利技术提供了具有下述化学结构的化合物 其中R选自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺酰基、二氢吡喃基、甲氧基甲基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、苯甲酰基甲基和取代的苯甲酰基甲基。另一方面，本专利技术提供了式(II)化合物 其中R选自苄基、取代的苄基、苄基甲酸酯基、取代的苄基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺酰基、二氢吡喃基、甲氧基甲基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、苯甲酰基甲基和取代的苯甲酰基甲基。本专利技术的详细描述表1列出了在此所使用的化合物的定义和化学结构，其中的定义和化学结构在本说明书全文中都适用。表1定义和化学结构 原料9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III可通过多种方法获得，包括如加拿大专利申请2203844(申请日为1997年4月28目，将在1998年底公开)所述，从紫杉属植物中提取得到。简言之，该分离方法包括，合并植物材料如茎和针状叶，磨碎并用甲醇提取。提取大约进行24小时，将所得混合物过滤并收集提取液。通过蒸发将提取液浓缩至其最初体积的约10％，然后用水稀释。把该水溶液用己烷萃取数次，得到了水层和非水层。用氯仿或二氯甲烷把水层萃取数次。将氯仿或二氯甲烷萃取液浓缩至干，把剩余物溶解在氯仿、甲醇和丙酮(10∶1∶0.5)的混合物中，用干柱色谱法进行分级分离，获得了紫杉醇和9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的部分。合并这些部分，萃取，结晶出9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III。紫杉醇及其衍生物可由9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III通过保护、氧化反应和脱保护步骤而合成制得。例如，参照下述合成路线1-3，首先，通过加入保护基如甲氧基苄基或甲苯磺酰基保护9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的C-7位，来生成保护的中间体，例如化合物2、7或16。其它合适的保护基是取代的苄基、二氢吡喃基、苄基甲酸酯基(CBZ)、取代的苄基甲酸酯基、甲氧基甲基(MOM)、苯甲酰基甲基(BOM)和取代的苯甲酰基甲基。用合适的氧化剂如过钌酸四正丙基铵(TPAP)、科林试剂(三氧化铬和吡啶的二氯甲烷溶液)或活化甲基亚砜(DMSO)将保护的中间体在C-9位氧化，生成氧化中间体，例如化合物3、8或17。该氧化中间体可通过与例如丁基锂的己烷溶液或甲基锂反应而在C-13位脱乙酰，生成浆果赤霉素III类似物，例如化合物4或9。根据所要产物，可以用例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)将浆果赤霉素III类似物脱保护以生成浆果赤霉素III(15)，或者将该类似物进一步反应以最终生成10-去乙酰浆果赤霉素III(13)或紫杉醇(18)或其它所要产物。为了获得10-去乙酰浆果赤霉素III，将浆果赤霉素III类似物(4)与例如三乙胺在氢化钠存在下反应来使其在C-10位再次脱乙酰，生成化合物12，然后再将化合物12脱保护。为了获得紫杉醇，通过与例如(2R，2S)-N-苯甲酰基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基异丝氨酸和六甲基二硅氮锂(lithiumhexamethyldisilazide)反应将C-13紫杉醇侧链加到浆果赤霉素III类似物上，生成紫杉醇类似物，例如化合物5或10。该紫杉醇类似物通过与例如1％的盐酸反应而在2’位再次脱保护、并通过与例如三乙胺在紫外光下反应而在C-7位脱保护，以生成紫杉醇。其它合适的C-13侧链例如(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-N-苯甲酰基-2-氮杂环丁酮也可用于制备紫杉醇类似物。本领域技术人员应当理解，可使用其它试剂和反应物来获得相同结果，并且如果需要的话，保护、氧化和脱保护步骤可以以不同的顺序或步骤实施，合成路线1-3意在包括这些变化。合成路线1 合成路线1(续) 合成路线2 合成路线3 1 9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III2 7-O-对甲氧基苄基-9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III3 7-O-对甲氧基苄基-13-乙酰基浆果赤霉素III4 7-O-对甲氧基苄基浆果赤霉素III5 7-O-对甲氧基苄基-(2’-乙氧基乙基)紫杉醇6 7-O-对甲氧基苄基紫杉醇7 7-O-甲苯磺酰基-9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III8 7-O-甲苯磺酰基-13-乙酰基浆果赤霉素III9 7-O-甲苯磺酰基浆果赤霉素III107-O-甲苯磺酰基-(2’-乙氧基乙基)紫杉醇117-O-甲苯磺酰基紫杉醇1210-去乙酰-7-O-对甲氧基苄基浆果赤霉素III或7-O-对甲氧基苄基-10-去乙酰浆果赤霉素III13 10-去乙酰浆果赤霉素III15 浆果赤霉素III16 7-O-苄基-9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III17 7-O-苄基-1 3-乙酰基浆果赤霉素III18 紫杉醇(Taxol或Paclitaxel)材料所有试剂皆购自Aldrich Chemical，USA。实施例1紫杉醇的制备步骤1(a)7-O-对甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
将９－二氢－１３－乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化成紫杉烷的方法，包括将９－二氢－１３－乙酰基浆果赤霉素Ⅲ上的Ｃ－９位氧化的步骤。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘健，
申请(专利权)人：刘健，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]