【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作抗病毒剂的化合物、其药物组合物以及制备所述化合物和组合物的方法。
技术介绍
1、巨细胞病毒(cmv)是疱疹病毒家族的成员。人巨细胞病毒(hcmv)感染很常见，在40％至100％的各种成人人群中有既往感染的血清学证据。然而，严重的hcmv疾病几乎只发生在免疫系统受损或不成熟的个体中。对于接受与使用强效免疫抑制化疗相关的各种类型移植的患者，巨细胞病毒仍然是一个重大问题，所述移植包括造血干细胞移植(hsct)和实体器官移植(sot)。
技术实现思路
1、马立巴韦(maribavir)是一种苯并咪唑核糖苷，是一种抗cmv的口服抗病毒药物。马立巴韦也以其商品名livtencitytm而为人所知。马立巴韦((2s,3s,4r,5s)-2-(5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3,4-二醇)是一种具有以下化学结构的化合物：
2、
3、它是一种强效的口服生物可利用抗病毒药物，用于治疗移植受者的cmv感染和疾病。移植受者有cmv感染的显著风险。
4、马立巴韦的合成描述于us6,077,832('832专利)的实施例1、2和5中。如下图方案1所示，该合成由三个化学转化步骤组成，总产率为约27％。
5、方案1
6、
7、方案1中描述的合成首先将2-溴-5,6-二氯苯并咪唑与1,2,3,5-四-o-乙酰基-l-呋喃核糖偶联。接下来，除去呋喃核糖部分上的乙酰基，然
8、在wo 2001/077083('083公开文本)的实施例1-4和7中也描述了马立巴韦的合成。如下文方案2所示，该合成由五次化学转化组成，总产率为约18-20％。
9、方案2
10、
11、方案2中的合成遵循与'832专利中公开的方案1中提供的类似路线，但在第一步中替换了一些试剂。另外，'083公开文本还公开了用于提供2-溴-5,6-二氯苯并咪唑的两步法。
12、us6,617,315('315专利)公开了一种替代路线：使用1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺对甲苯磺酸盐(metho-p-toluenesulfonate)作为脱硫剂合成2-(烷基氨基)-1h-苯并咪唑；将2-(烷基氨基)-1h-苯并咪唑与1,2,3,5-三-o-乙酰基-呋喃核糖偶联；以及2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-l-呋喃核糖基-1h-苯并咪唑的脱保护。参见'315专利第27-28栏中的一般操作i、ii和iii。具体地，'315专利在实施例24和25中公开了方案3中乙酰基保护的中间体的合成：
13、方案3
14、
15、这两步的总产率为约49％。值得注意的是，'315专利没有例示5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-1-呋喃核糖基)-1h-苯并咪唑的脱乙酰化以得到马立巴韦。虽然'315专利中公开的合成似乎是对'832专利和'083公开文本中描述的合成的显著改进，但预计马立巴韦的产率仍低于49％(例如，当假设如'832专利和'083公开文本中所例示的脱乙酰化产率为75％时，为37％)。
16、因此，在一些实施方案中，本专利技术涵盖以下认识：可以改造马立巴韦的合成以增加总产率。在一些实施方案中，根据下述方案4或方案5制备马立巴韦或其药学上可接受的盐：
17、方案4
18、
19、方案5
20、
21、在一些实施方案中，本专利技术提供了在方案5中以至少45％的总产率改进的马立巴韦的合成。应当理解，某些中间体化合物(例如，2-3或5-8)、溶剂和/或试剂以及反应条件可能有助于马立巴韦的总产率和/或有助于控制杂质，特别是在按比例放大合成时。
22、另外地或替代地，本专利技术还提供了以下认识：具有可接受质量的马立巴韦对于适当研磨并配制成片剂是重要的。例如，在一些实施方案中，需要马立巴韦的特定多晶型形式(例如，如us6,482,939中公开的形式vi)，不含其他结晶形式、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，本专利技术提供了制备不含其他结晶形式、溶剂化物或水合物的特定多晶型形式(例如，如us6,482,939中公开的形式vi)的马立巴韦的方法。另外地或可替代地，在一些实施方案中，马立巴韦的特定粒度分布对于片剂制备是重要的。在一些实施方案中，本专利技术提供了制备具有适于研磨和配制成片剂的特定粒度分布的马立巴韦的方法。另外地或替代地，在一些实施方案中，马立巴韦的特定粒度分布对于制备口服固体制剂是重要的。在一些实施方案中，本专利技术提供了制备具有适于配制成口服固体制剂的特定粒度分布的马立巴韦的方法。另外地或替代地，在一些实施方案中，马立巴韦的特定粒度分布可影响马立巴韦的生物利用度。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种固体口服制剂，其包含具有特定粒度分布(例如，d(50)在约50至约400μm之间)的马立巴韦多晶型形式vi。在一些实施方案中，本专利技术提供了具有特定粒度分布(例如，d(50)在约50至约400μm之间)的马立巴韦多晶型形式vi的结晶方法。
23、另外地或替代地，本专利技术提供了以下认识：当制造药物产品时，使某些杂质减少到最低限度是重要的。例如，杂质概况应保持一致，以保持功效的一致性并最大限度地减少潜在的不良反应。在一些实施方案中，当药物产品的合成由多个步骤组成时，应当理解，在早期步骤中形成的杂质可通过后续步骤形成另外的杂质。因此，在马立巴韦合成的每个步骤(例如，步骤1、2或3)减少杂质对于保持生产的药物产品的一致性是重要的。
24、因此，在一些实施方案中，本专利技术提供了包含马立巴韦或其药学上可接受的盐的组合物及其制备方法。在一些实施方案中，所提供的组合物包含马立巴韦和选自以下的一种或多种化合物：
25、
26、或其药学上可接受的盐。
27、在一些实施方案中，所提供的组合物根据本文公开的方法(例如，步骤1-3)制备。在一些实施方案中，所提供的组合物包含按重量计至少90％、95％、99％、99.5％或99.9％的马立巴韦。在一些实施方案中，所提供的组合物包含基本上不含杂质的马立巴韦。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指组合物或化合物不含显著量的外来物质。此类外来物质可包括起始材料、残留溶剂或可能由马立巴韦的制备和/或分离产生的其他杂质。在一些实施方案中，所提供的组合物包含马立巴韦或其药学上可接受的盐和相对于马立巴韦小于0.10％(w/w hplc)的量的化合物2、3和/或4。在一些实施方案中，所提供的组合物包含马立巴韦或其药学上可接受的盐和相对于马立巴韦小于0.10％(w/w hplc)的量的化合物2、3和/或4。在一些实施方案中，所提供的组合物包含马立巴韦或其药学上可接受的盐和相对于马立巴韦本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备化合物2
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步提供以下化合物中的一种或多种：
3.根据权利要求2所述的方法，其中化合物9以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
4.根据权利要求2所述的方法，其中化合物10以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
5.根据权利要求2所述的方法，其中化合物11以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
6.根据权利要求2所述的方法，其中化合物12以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
7.根据权利要求1所述的方法，其中化合物6或其盐以相对于化合物5或其盐约0.90至约1.09当量的量存在。
8.根据权利要求7所述的方法，其中化合物6或其盐以相对于化合物5或其盐约1.00当量的量存在。
9.根据权利要求7所述的方法，其中化合物6或其盐以相对于化合物5或其盐约1.04当量的量存在。
10.根据权利要求7所述的方法，其中化合物7或其盐以相对于化合物5或其盐约1.03至约1.13当量的量存在。
11.根据权利
12.根据权利要求1所述的方法，其中化合物5或其盐与化合物6和7的反应在溶剂存在下进行，其中所述溶剂是1,4-二噁烷。
13.根据权利要求1所述的方法，其中化合物5或其盐与化合物6和7的反应包括将反应混合物加热至温度T7，其中所述温度T7为约100℃；以及将反应维持在温度T7约14至约15小时之间。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，在加热至温度T7之后，所述方法进一步包括将所述反应混合物冷却至温度T8，其中所述温度T8在约60℃至约90℃之间，并且其中将反应混合物以约5℃/小时至约10℃/小时的速率冷却至温度T8。
15.一种制备马立巴韦或其盐的方法，该方法包括以根据权利要求1至14中任一项所述的方法制备化合物2，并且还包括：
16.根据权利要求15所述的方法，其中将化合物3或其盐反应以得到马立巴韦或其盐包括相分离和/或萃取。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述相分离和/或萃取包括添加第一相分离溶剂和第二相分离溶剂。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述相分离和/或萃取包括将反应混合物的pH调节至约6至约8之间。
19.根据权利要求15所述的方法，其中将化合物3或其盐反应以得到马立巴韦或其盐进一步包括蒸馏和/或溶剂交换反应混合物。
20.根据权利要求15所述的方法，其中将化合物3或其盐反应以得到马立巴韦或其盐进一步包括使马立巴韦结晶。
21.根据权利要求15所述的方法，其中将化合物2或其盐与化合物8反应以得到化合物3或其盐包括加热至温度Tb，其中温度Tb在约65℃至约80℃之间；以及在温度Tb老化和/或搅拌反应混合物持续约1小时至约48小时。
22.根据权利要求21所述的方法，所述方法进一步包括在老化和/或搅拌之后，将反应混合物冷却至Tc，其中Tc在约16℃至约30℃之间。
23.根据权利要求15所述的方法，其中将化合物2或其盐与化合物8反应以得到化合物3或其盐进一步包括用水性碱洗涤反应混合物。
24.根据权利要求15所述的方法，其中将化合物2或其盐与化合物8反应以得到化合物3或其盐进一步包括蒸馏和/或溶剂交换。
25.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括使化合物3结晶和形成化合物3的盐酸盐。
26.根据权利要求15所述的方法，其中将化合物3或其盐反应以得到马立巴韦包括碱。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述碱为NaOH。
...【技术特征摘要】
1.一种制备化合物2
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步提供以下化合物中的一种或多种：
3.根据权利要求2所述的方法，其中化合物9以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
4.根据权利要求2所述的方法，其中化合物10以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
5.根据权利要求2所述的方法，其中化合物11以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
6.根据权利要求2所述的方法，其中化合物12以相对于化合物2小于0.1％w/w的量提供。
7.根据权利要求1所述的方法，其中化合物6或其盐以相对于化合物5或其盐约0.90至约1.09当量的量存在。
8.根据权利要求7所述的方法，其中化合物6或其盐以相对于化合物5或其盐约1.00当量的量存在。
9.根据权利要求7所述的方法，其中化合物6或其盐以相对于化合物5或其盐约1.04当量的量存在。
10.根据权利要求7所述的方法，其中化合物7或其盐以相对于化合物5或其盐约1.03至约1.13当量的量存在。
11.根据权利要求10所述的方法，其中化合物7或其盐以相对于化合物5或其盐约1.08当量的量存在。
12.根据权利要求1所述的方法，其中化合物5或其盐与化合物6和7的反应在溶剂存在下进行，其中所述溶剂是1,4-二噁烷。
13.根据权利要求1所述的方法，其中化合物5或其盐与化合物6和7的反应包括将反应混合物加热至温度t7，其中所述温度t7为约100℃；以及将反应维持在温度t7约14至约15小时之间。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，在加热至温度t7之后，所述方法进一步包括将所述反应混合物冷却至温度t8，其中所述温度t8在约60℃至约90℃之间，并且其中将反应混合物以约5℃/小时至约10℃/小时的速率冷却至...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·S·德普，S·K·蒂帕拉贾，H·A·雷施，D·唐，K·拉马钱德朗，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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