【技术实现步骤摘要】
本公开大体上涉及用于治疗癌症或预防癌症复发的联合治疗，所述联合治疗包括向有需要的受试者施用治疗有效量的转化生长因子β(tgfβ)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂。
技术介绍
1、癌症免疫治疗指的是激活免疫系统以诱导肿瘤消退和疾病稳定的方法(mellmani等,nature.480,7378:480-9(2011))。针对某些负免疫调节因子(免疫检查点)的抗体治疗已经被证实在几种癌症类型中作为抗肿瘤治疗是成功的(postow等,j clin oncol 33:9,(2015))。
2、转化生长因子β(tgfβ)蛋白质家族由哺乳动物中存在的三种不同的亚型(tgfβ1、tgfβ2、以及tgfβ3)组成。tgfβ蛋白激活并且调节影响包括细胞增殖性病况、炎症性病况以及心血管病况在内的疾病状态的多种基因反应。tgfβ是一种多功能的细胞因子，最初因它能够使正常的成纤维细胞转化成能够进行非贴壁依赖性生长的细胞的能力而得名。tgfβ分子主要由造血细胞和肿瘤细胞产生并且可以调节，即刺激或抑制来自多种正常和赘生性组织来源的细胞的生长和分化(sporn等,science,233:532(1986))，并且刺激各种基质细胞的形成和扩充。
3、已知tgfβ参与许多增殖性和非增殖性细胞过程，如细胞增殖和分化、胚胎发育、细胞外基质形成、骨骼发育、伤口愈合、造血作用以及免疫和炎症反应。参见例如pircher等,biochem.biophys.res.commun.,136:30-37(1986)；wakefield等,gro
4、tgfβ亚型在癌症中的表达是复杂的并且可变的，其中tgfβ亚型的不同组合在特定癌症中具有不同的作用。tgfβ分子既可以充当肿瘤抑制因子，也可以充当肿瘤促进因子。举例来说，动物中tgfβ信号转导的缺失或下调可能会导致乳腺癌、肠癌、胰腺癌、结肠癌以及鳞状细胞癌增加，这表示tgfβ的存在对于预防或减缓肿瘤进展是重要的(yang等,trendsimmunol 31:220-27,2010)。然而，已知tgfβ过表达具有促致癌性并且在许多肿瘤类型中检测到表达增加(yang等(同上))。
5、tgfβ抗体已经描述于美国专利号7,527,791；7,927,593；7,494,651；7,369,111；7,151,169；6,492,497；6,419,928；6,090,383；5,783,185；5,772,998；5,571,714；以及7,723,486和8,569,462中。
6、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)也被称为分化簇279(cd279)，是在激活的t细胞、b细胞以及巨噬细胞上表达的细胞表面共抑制受体，并且是免疫检查点阻断的组分(shinohara等,genomics.,23(3):704,(1994)；francisco等,immunol rev.,236:219,(2010))。pd-1在与它的两种配体pd-l1(也被称为b7-h1；cd274)和pd-l2(b7-dc；cd273)相互作用时限制t细胞的活性(postow等,j clin oncol.,33:9,(2015))。pd-1与pd-l1和pd-l2的相互作用减少了t细胞增殖、细胞因子产生、以及细胞毒活性(freeman gj等,j exp med.,192:1027-34,(2000)；brown ja等,j immunol.,170:1257-66,(2003))。
7、最近，两种单克隆抗体已经由美国食品和药物管理局(u.s.food and drugadministration，fda)批准用于抑制pd-1免疫治疗。派姆单抗(pembrolizumab)(默沙东公司(merck sharp&dohme corp.))被批准用于转移性黑色素瘤，并且纳武单抗(nivolumab)(百时美施贵宝公司(bristol-myers squibb))被批准用于转移性黑色素瘤和转移性鳞状非小细胞肺癌(nsclc)。这两种抗体均与pd-1受体结合并且阻断它与它的配体pd-l1和pd-l2相互作用。
8、pd-l1抑制剂还已经被证实在抑制膀胱癌、头颈部癌、以及胃肠癌的实体肿瘤方面是有效的(herbst rs等,j clin oncol.,31:3000(2013)；heery cr等,j clin oncol.,32:5s,3064(2014)；powles t等,j clin oncol,32:5s,5011(2014)；segal nh等,j clinoncol.,32:5s,3002(2014))。
9、pd-1抗体已经描述于美国专利号8,735,553；8,617,546；8,008,449；8,741,295；8,552,154；8,354,509；8,779,105；7,563,869；8,287,856；8,927,697；8,088,905；7,595,048；8,168,179；6,808,710；7,943,743；8,246,955；以及8,217,149中。
10、在癌症的背景下，免疫抑制的多种机制可能会阻碍免疫治疗具有有效性。在一些情况下，肿瘤对于单药免疫治疗来说是难治的并且只有一小部分的癌症有完全反应。因此，使用免疫治疗剂的组合将可能是为最佳的患者反应所需的(hodi fs等,adv immunol.,90:341-68,2006；postow等,j clin oncol.,33:9,2015)。
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【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症或预防癌症复发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的转化生长因子β(TGFβ)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是结合TGFβ1、TGFβ2以及TGFβ3的抗体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是以比与TGFβ3结合的亲和力更大的亲和力结合TGFβ1、TGFβ2的抗体。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂中和TGFβ1和TGFβ2的活性的程度大于它中和TGFβ3活性的程度。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述TGFβ抗体以10-6M或更小的亲和力Kd结合TGFβ1、TGFβ2以及TGFβ3。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含与如SEQ ID NO:2、6以及10所示的重链可变区氨基酸序列至少85％同一的氨基酸序列的抗体。
8.如权利要求7所述的方
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
12.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示。
13.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示。
14.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示。
15.如权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述抗体还包含重链恒定区，其中所述重链恒定区是修饰的或未修饰的IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、其片段、或其组合。
16.如权利要求15所述的方法，所述方法还包含与所述轻链可变区连接的人类轻链恒定区。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是结合PD-1的抗体。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述TGFβ抑制剂是抗体并且所述PD-1抑制剂是抗体。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：食道癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、转移性胰腺腺癌、膀胱癌、胃癌、纤维化癌、神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、弥漫性内在脑桥神经胶质瘤、复发性儿童脑赘生物、肾细胞癌、透明细胞转移性肾细胞癌、肾癌、前列腺癌、转移性去势抗性前列腺癌、IV期前列腺癌、转移性黑色素瘤、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、皮肤复发性黑色素瘤、黑色素瘤脑转移瘤、IIIA期皮肤黑色素瘤、IIIB期皮肤黑色素瘤、IIIC期皮肤黑色素瘤、IV期皮肤黑色素瘤、头颈部恶性黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞非小细胞肺癌、乳腺癌、复发性转移性乳腺癌、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、晚期B细胞NHL、HL，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、处于缓解期的成人急性骨髓性白血病；伴有Inv(16)(p13.1q22)/CBFB-MYH11的成人急性骨髓性白血病；伴有t(16；16)(p13.1；q22)/CBFB-MYH11的成人急性骨髓性白血病；伴有t(8；21)(q22；q22)/RUNX1-RUNX1T1的成人急性骨髓性白血病；伴有t(9；11)(p22；q23)/MLLT3-MLL的成人急性骨髓性白血病；伴有t(15；17)(q22；q12)/PML-RARA的成人急性早幼粒细胞白血病；烷基化剂相关急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、里氏综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、成人成胶质细胞瘤、成人胶质肉瘤、复发性成胶质细胞瘤、复发性儿童横纹肌肉瘤、复发性尤文氏肉瘤/外周原始神经外胚层肿瘤、复发性成神经细胞瘤、复发性骨肉瘤、结肠直肠癌、MSI阳性结肠直肠癌、MSI阴性结肠直肠癌、鼻咽非角化性癌、复发性鼻咽未分化癌、宫颈腺癌、宫颈腺鳞癌、宫颈鳞状细胞癌、复发性宫颈癌、IVA期宫颈癌、IVB期宫颈癌、肛管鳞状细胞癌、转移性肛管癌、...
【技术特征摘要】
1.一种用于治疗癌症或预防癌症复发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的转化生长因子β(tgfβ)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是结合tgfβ1、tgfβ2以及tgfβ3的抗体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是以比与tgfβ3结合的亲和力更大的亲和力结合tgfβ1、tgfβ2的抗体。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂中和tgfβ1和tgfβ2的活性的程度大于它中和tgfβ3活性的程度。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述tgfβ抗体以10-6m或更小的亲和力kd结合tgfβ1、tgfβ2以及tgfβ3。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是包含与如seq id no:2、6以及10所示的重链可变区氨基酸序列至少85％同一的氨基酸序列的抗体。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体还包含与如seq id no:4、8以及12所示的轻链可变区氨基酸序列至少85％同一的氨基酸序列。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是包含以下各项的抗体：
12.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如seq id no:10所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如seq id no:12所示。
13.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如seq id no:2所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如seq id no:4所示。
14.如权利要求5所述的方法，其中所述重链可变区氨基酸序列如seq id no:6所示并且所述轻链可变区氨基酸序列如seq id no:8所示。
15.如权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述抗体还包含重链恒定区，其中所述重链恒定区是修饰的或未修饰的igg、igm、iga、igd、ige、其片段、或其组合。
16.如权利要求15所述的方法，所述方法还包含与所述轻链可变区连接的人类轻链恒定区。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述pd-1抑制剂是结合pd-1的抗体。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述tgfβ抑制剂是抗体并且所述pd-1抑制剂是抗体。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：食道癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、转移性胰腺腺癌、膀胱癌、胃癌、纤维化癌、神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、弥漫性内在脑桥神经胶质瘤、复发性儿童脑赘生物、肾细胞癌、透明细胞转移性肾细胞癌、肾癌、前列腺癌、转移性去势抗性前列腺癌、iv期前列腺癌、转移性黑色素瘤、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、皮肤复发性黑色素瘤、黑色素瘤脑转移瘤、iiia期皮肤黑色素瘤、iiib期皮肤黑色素瘤、iiic期皮肤黑色素瘤、iv期皮肤黑色素瘤、头颈部恶性黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、鳞状细胞非小细胞肺癌、乳腺癌、复发性转移性乳腺癌、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、晚期b细胞nhl、hl，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、处于缓解期的成人急性骨髓性白血病；伴有inv(16)(p13.1q22)/cbfb-myh11的成人急性骨髓性白血病；伴有t(16；16)(p13.1；q22)/cbfb-myh11的成人急性骨髓性白血病；伴有t(8；21)(q22；q22)/runx1-runx1t1的成人急性骨髓性白血病；伴有t(9；11)(p22；q23)/mllt3-mll的成人急性骨髓性白血病；伴有t(15；17)(q22；q12)/pml-rara的成人急性早幼粒细胞白血病；烷基化剂相关急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、里氏综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、成人成胶质细胞瘤、成人胶质肉瘤、复发性成胶质细胞瘤、复发性...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿默·M·米尔扎，罗斯玛丽·J·阿克赫斯特，欧·李，
申请(专利权)人：佐马技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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