【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成领域，特别涉及一种n-乙酰-l-肌肽的合成方法。
技术介绍
1、n-乙酰-l-肌肽的英文名称为n-acetyl-l-carnosine，化学名为n-乙酰-β-丙氨酰-l-组氨酸(n-acetyl-β-alanyl-l-histidine)，化学式为c11h16n4o4，相对分子质量为268.12，cas号为56353-15-2，其为白色结晶性粉末，结构式如下：
2、
3、n-乙酰-l-肌肽不仅是一种非常有效的治疗老年性白内障疾病，且研究表明n-乙酰-l-肌肽具有：抗皱纹、防老化和修复皮肤损伤等作用，且没有毒副作用，能有效地延缓、阻止、甚至部分逆转人体细胞的衰老过程。另外，n-乙酰-l-肌肽的铝盐可以作为消化道溃疡的预防和愈合剂。调查显示，将n-乙酰-l-肌肽用于美容产品已成为不争的事实，且随着它的美容效果明显化，市场需求量进一步增加。因此，开发该产品具有很大的市场价值。
4、目前，已报道的化学法合成n-乙酰-l-肌肽的主要有四种：
5、1.将β-丙氨酸进行氨乙酰化得n-乙酰-β-丙氨酸，再于非极性溶剂中与酰化试剂反应得到n-乙酰-β-丙氨酰氯。l-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的l-组氨酸，将n-乙酰-β-丙氨酰氯与有机硅烷保护的组氨酸缩合得到n-乙酰-l肌肽，加极性溶剂脱去保护基，经分离纯化得到n-乙酰-l-肌肽。
6、2.以β-丙氨酸甲酯为起始原料，通过对氨基进行2,4,6-三甲氧苄基化修饰，进一步氨基乙酰化，水解掉甲酯，再与
7、3.将乙酰氯与缚酸剂存在下的活泼酯溶液加入到l-肌肽和保护剂的水溶液中，反应完成后分层、脱色、减压浓缩、加乙酸搅拌、冷析过滤干燥，得到n-乙酰-l-肌肽。
8、4.以聚乙二醇为溶剂，β-丙氨酸与缩合试剂发生第一反应；在碱性条件下，所得第一反应产物与组氨酸发生第二反应；所得第二反应产物与乙酰化试剂发生第三反应，得到n-乙酰-l-肌肽。
9、目前报道的上述合成n-乙酰-l-肌肽的方法，合成步骤长，后处理不方便，要么就反复上保护基，脱保护基，后处理复杂，使用的危险化学品，收率低。因此，开发成本低、产率高、易工业化的n-乙酰-l-肌肽的合成工艺具有重要意义和市场前景。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种n-乙酰-l-肌肽的合成方法。本专利技术提供的合成方法后处理操作简单，无需使用危险化学品，合成速度快，收率高，适合工业化生产。
2、本专利技术提供了一种n-乙酰-l-肌肽的合成方法，包括以下步骤：
3、a)式(1)所示液相载体与式(2)所示化合物fmoc-l-his-oh反应，得到式(3)所示化合物；
4、b)对式(3)所示化合物脱保护，得到式(4)所示中间体1；
5、c)所述式(4)所示中间体1与式(5)所示n-乙酰-β-丙氨酸反应，得到式(6)所示中间体2；
6、d)对所述式(6)所示中间体2脱除载体，然后，进行纯化后处理，得到n-乙酰-l-肌肽；
7、
8、
9、优选的，步骤a)中，所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～4h；
10、所述反应在溶剂介质中进行；所述溶剂为二氯甲烷。
11、优选的，步骤a)中，所述反应在hobt、edci和diea存在的条件下进行。
12、优选的，步骤b)具体包括：将式(3)所示化合物与dbu溶液混合反应，得到式(4)所示中间体1。
13、优选的，步骤b)中所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～2h。
14、优选的，步骤c)中，所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～4h。
15、优选的，步骤c)中，所述反应在hobt、edci和diea存在的条件下进行。
16、优选的，步骤d)具体包括：将式(6)所示中间体2与三氟乙酸溶液混合反应，固液分离，再对所得分离液去除溶剂，得到油状物；然后，对所述油状物进行纯化后处理，得到n-乙酰-l-肌肽。
17、优选的，所述纯化后处理包括：对所述油状物加水溶解，然后加入碱性物质调节ph值，再加入乙醇，降温析晶，固液分离，得到n-乙酰-l-肌肽固体产品。
18、优选的，所述调节ph值为调节ph值为5。
19、本专利技术提供的合成方法，以式(1)所示液相载体为基础，在该载体基础上进行缩合、脱保护，再缩合，最终产物从载体上切割下来，进行纯化后处理。上述方法的反应条件温和，后处理操作简单，无需使用危险化学品，反应速度快，合成速度快，使用的原料简单，没有杂质，中间不用监控纯度，烘干后直接往下投，得到最终产物的时候再一起监测。总体上，上述方法是一种反应温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的合成方法，而且能够保证产品纯度和收率。
20、试验结果表明，本专利技术方法的产品纯度在99％以上，收率在80％以上。
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1.一种N-乙酰-L-肌肽的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～4h；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，所述反应在HOBt、EDCI和DIEA存在的条件下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)具体包括：将式(3)所示化合物与DBU溶液混合反应，得到式(4)所示中间体1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～2h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～4h。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，所述反应在HOBt、EDCI和DIEA存在的条件下进行。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D)具体包括：将式(6)所示中间体2与三氟乙酸溶液混合反应，固液分离，再对所得分离液去除溶剂，得到油状
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述纯化后处理包括：对所述油状物加水溶解，然后加入碱性物质调节pH值，再加入乙醇，降温析晶，固液分离，得到N-乙酰-L-肌肽固体产品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH值为调节pH值为5。
...【技术特征摘要】
1.一种n-乙酰-l-肌肽的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～4h；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述反应在hobt、edci和diea存在的条件下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)具体包括：将式(3)所示化合物与dbu溶液混合反应，得到式(4)所示中间体1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述反应的温度为25±5℃，时间为0.5～2h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述反应的温度为25±5...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗梓伟，黎露露，潘俊锋，于铁妹，刘建，
申请(专利权)人：甘肃瑞德林生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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