β－紫罗酮的制备制造技术

一种在包含浓硫酸和与水基本不溶的第二溶剂的两相溶剂体系中，由假紫罗酮的硫酸催化环化制备β－紫罗酮的方法，该方法包括使用在压力下液化的二氧化碳作为第二溶剂。进行该方法的条件包括压力为约５０－１５０巴，温度为约－１５℃至＋１５℃。本发明专利技术的方法最好连续进行，它在维生素Ａ的合成中是一个重要的中间步骤。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在两相溶剂体系中，由假紫罗酮制备β紫罗酮的方法。许多重要的工业合成是在异相液/液(两相)溶剂体系中进行的，其中反应或者是在两相的边界上直接发生，或者是在萃取剂的本体相内发生。反应性异相液/液溶剂体系的工业实例，已特别在维生素A的合成的中间阶段被发现。此例中，反应物和产物被分配在两个液相中。现今工业合成在与已存在的和优化的生产方法竞争中得到系统改进。特别是，产品和生产积累所引起的环境保护方面不断增加的重要性仅通过新工厂和设备大多不能得到满意的结果。另外，如果可能的话，改变原料体系常常可以提供非常巨大的使用潜力。在维生素A合成的工业方法中所使用的含氯有机溶剂引起的生理学方面的关注以及生态学上的问题为发展一种替代方法提供了动力。在工业过程中，由于经济和生态方面的原因，精力也花费在降低硫酸的使用量方面，这样就可减少在过程中所产生的能引起环境问题的稀酸，这些努力同样提供了一种动力。工业合成维生素A的目的在于从容易得到的组分，例如从石化产品确定带20个碳原子的维生素A的结构。在β-紫罗酮中，一种环状萜烯酮中，已存在一含13个碳原子的分子，它包含有相应于维生素A结构中的末端C6环。所有大规模的生产方法都是经由β-紫罗酮作为中间体进行的。1948年Isler合成(Roche)中，基于将由β-紫罗酮生成的一种C14组分和一种C6组分连接起来的关键步骤，至今仍被认为在维生素A的全合成过程中是在经济上最成功的过程之一。在该工业过程中，此合成包括11个步骤，其中的第二步包括在硫酸存在条件下由假紫罗酮环化生成β-紫罗酮。β-紫罗酮经过缩水甘油酸酯合成被转变为C14组分2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(C14醛)，后者再经过Grignard反应与由三步反应合成的C6组分3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇连接起来。所生成的环氧烯炔化合物经过部分Lindlar加氢，与醋酸酐进行乙酰化作用，脱水和重排后可得到粗制的维生素A乙酸酯。在通过结晶进行提纯和与甲基棕榈酸盐进行酯基转移作用后，大规模合成的商业最终产物维生素A棕榈酸盐就形成了。在所有维生素A合成中的中心化合物是β-紫罗酮，它可在强质子酸的作用下由假紫罗酮(6，10-二甲基-十一-3，5，9-三烯-2-酮)通过闭环反应获得。在闭环反应中也同时生成α-紫罗酮，它与异构体β-紫罗酮的不同在于环上双键的位置以及一个具有(R)构型的不对称碳原子的形成。α-紫罗酮主要作为香料前身用于香料工业。含氯碳氢化合物在有机合成中作为溶剂的应用广泛。二氯甲烷优越的溶解本领，不仅对萜类化合物，而且对合成中生成的大多数聚合副产物有效，它是其应用于维生素A工业生产的基础。另外，CH2Cl2的高密度可使硫酸在假紫罗酮成环反应期间得以很好的分散，这使得在两相体系可以进行大质量传递。但同时，随后进行的硫酸相的分离则变得更加困难。正如上面已经指出的那样，含氯溶剂的使用，例如二氯甲烷越来越成为生态学方面争论的主题。尽管此类溶剂可以再处理，但由于二氯甲烷的高蒸气压，从装置中渗漏损失是不可避免的。释放出的含氯碳氢化合物被怀疑能够引起大气构成的变化。另外，这些溶剂被认为具有致癌作用，所以不只是从心理学的观点考虑，在药品和食品生产中使用这些溶剂是有问题的。虽然含氯碳氢化合物在工业生产中提供了许多优点，但由于这些原因，对使用别的溶剂和方法来代替它进行了广泛的探索。在工业规模的装置中，假紫罗酮连续地与高浓度，例如98%的硫酸进行完全反应，得到β-紫罗酮的产率约为90%。假紫罗酮从中间体贮存容器中经过计量泵取出再溶于二氯甲烷中。这样稀释的离析物在反应区域中与硫酸，按离析物与酸的重量比为约1∶2进行剧烈的混合。酸在二氯甲烷中的溶解度很小，这样就形成了一个两相液/液体系，反应就在相界面处发生。假紫罗酮在分散的硫酸液滴的表面反应。生成的产物仍存在于酸相中。移走在强热反应中释放出来的热量的方法是，对假紫罗酮/二氯甲烷物流进行预冷，并且强制冷却使反应器中保持0-5℃的温度，最好为0℃。由于随着反应时间的延长，与硫酸接触的β-紫罗酮可形成高分子量聚合副产物，这就需要抑制进一步的反应。在所谓的终止阶段中，通过计量加入水使硫酸稀释到足够的程度，一般为稀释到成为约18%的水溶液，而后立刻将所得的有机相和酸性水相分离，这样反应就告停止。在此情况下稀释产生的热量必须移去。由于经济和生态方面的原因，非常需要将硫酸返回到反应体系中再次利用，充分稀释的硫酸水溶液必须进行纯化和浓缩，这样由于所需浓度要从约18%上升至约98%，能量的损耗和花费都较大。从上面的叙述中可以清楚地看到，急需一种合适的溶剂来替代至今仍在β-紫罗酮合成生产过程中使用的二氯甲烷溶剂，此种溶剂应没有上面提到的二氯甲烷的那些缺点。现在已经惊奇地发现使用液态的二氧化碳(保持在压力下)可满足这一需求。按照本专利技术的方法，在一种由浓硫酸和与水基本不相溶的第二溶剂构成的两相溶剂体系中，由硫酸催化的假紫罗酮的环化反应制备β-紫罗酮，此方法包括使用在压力下液化的二氧化碳作为第二溶剂。按照本专利技术的方法，初始反应阶段是在所谓的反应催化剂硫酸作用下，主要溶解存在于二氧化碳相中的假紫罗酮离析物的质子化过程。在质子化过程后的很短时间内，离析物就开始实际转变成所需的β-紫罗酮产物，即通过质子化的假紫罗酮的环化反应。有关的试验表明质子化过程和环化反应发生在液态二氧化碳和硫酸相的相界面处。仍未发生反应的假紫罗酮就留在二氧化碳相中，与此同时，质子化状态的产物则溶解在硫酸相中。只有加入冰水，冷的碱水溶液，特别是浓度为2-4mol/l(约7-14%)、温度为0-10℃的氢氧化铵水溶液或冷的充分稀释的硫酸，特别是0-10℃，约30-40%的硫酸到反应混合物中，可使产物发生去质子化作用。因此反应才终止。从假紫罗酮与浓硫酸反应的试验结果揭示一个更复杂的反应类型。这里，假紫罗酮与硫酸反应同时生成α-和β-紫罗酮，两个产物的比例取决于在每一种情况下所使用的反应条件，例如硫酸的浓度，反应温度范围，离析物和硫酸的重量比和反应时间。另外，在硫酸作用下，可实现由α-紫罗酮直接重排生成β-紫罗酮。而且，假紫罗酮离析物和所需的β-紫罗酮产物以及在本专利技术中被认为是副产物的α-紫罗酮，有生成不需要的聚合物的趋势，尤其是在高浓度硫酸的作用下质子化化合物与二氧化碳相中未质子化离析物(假紫罗酮)的接触以及过量硫酸对已生成产物的进攻都是可能的。具有不同化学组成的聚合化合物甚至在最短的反应时间，例如2.5分钟后就可达到相当量，并且它们在总产物中的比重在反应期间不断增加，尤其受到酸浓度和两相混合时温度的影响。从这些现象得出一个结论不仅化学反应体系的诸影响因素，而且反应过程必须调整以获得所需β-紫罗酮产物的最佳产率。虽然参与反应的硫酸决定了同时生成的α-紫罗酮和β-紫罗酮的比例，但该反应步骤的一个目的是当β-紫罗酮达到最大比例时将反应终止。因此反应组分在反应空间中的驻留时间就具有决定性的意义，它的选择尤其要使聚合副产物的生成受到抑制。因为本专利技术方法中，二氧化碳必须以液态形式存在，因此它必须处于相对高压下。进行本方法的压力范围一般为约50巴-约150巴，优选约80巴-120巴。关于硫酸浓度的影响本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在包含浓硫酸和与水基本不溶的第二溶剂的两相溶剂体系中，由假紫罗酮的硫酸催化环制备β－紫罗酮的方法，该方法包括使用在压力下液化的二氧化碳作为第二溶剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K施泰纳，H艾尔特尔，H蒂尔舍，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]