【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药结晶分离，具体涉及一种奥美拉唑钠半水合物微晶的制备方法。
技术介绍
1、奥美拉唑钠(omeprazole sodium)化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1h-苯并咪唑钠盐，分子式c17h18n3nao3s，通常为白色疏松粉末，无臭、味苦，相对分子质量367.4，其分子结构式如下：
2、
3、奥美拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的h+-k+-atp酶，从而有效地抑制胃酸的分泌，其临床上主要用于治疗十二指肠溃疡和卓-艾综合征。阿斯利康制药有限公司(astrazeneca ab)率先研制开发了第一代质子泵抑制剂奥美拉唑，1989年通过美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，商品名“洛赛克”苯并咪唑、吡啶和亚磺酰基是质子泵抑制剂分子中的三个活性部分。
4、奥美拉唑钠存在多种晶型、多种溶剂化物及无定型形式。如专利ep124495(us4738974)首先报道了奥美拉唑钠的a晶型，是含1～2个水分子的水合物，其中一个水分子和晶体结构有强键合作用，而另一个水分子通过干燥容易除去。干燥后的a晶型吸湿性很强，通常快速吸收水分；专利ep0991641b1报道了奥美拉唑钠一水合物，比晶型a热稳定性好、不吸湿。专利cn104788426公布了一种奥美拉唑钠半水合物，具有纯度高、稳定性好、不易吸湿等优点。然而，该技术得到的奥美拉唑钠半水合物粒度较大，而微晶不但具有良好的生物活性，更
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种奥美拉唑钠半水合物微晶制备方法，经过研究意外发现，通过本专利技术提出的冻干技术，能在保持奥美拉唑钠半水合物晶态的前提下，有效控制其粒度，从而意外得到奥美拉唑钠半水合物微晶。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供了一种奥美拉唑钠半水合物微晶的制备方法，包括以下步骤：
3、步骤1：将奥美拉唑钠一水合物溶于溶剂中，除去不溶解的杂质，得到奥美拉唑钠溶液；
4、步骤2：将步骤1得到的奥美拉唑钠溶液进行冻干处理，所述冻干处理包括预冻、升华和升华后保温三个阶段，保温结束后，降温出料，得到所述奥美拉唑钠半水合物微晶。
5、优选的是，步骤1中，溶剂为正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈或正庚烷中的一种或几种的混合溶剂。
6、上述任一项优选的是，步骤1中，步骤1得到的奥美拉唑钠溶液为0.02～0.2g/ml，进一步优选为0.02、0.05、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18、0.2g/ml及其间范围。
7、上述任一项优选的是，步骤1中，溶解温度为30～50℃，进一步优选的溶解温度为30、35、40、45、50℃及其间范围。
8、上述任一项优选的是，步骤2中，所述预冻的工艺条件为：预冻温度-50℃～-35℃，进一步优选的预冻温度为-50、-45、-40、-35、-30、-35℃及其间范围。
9、上述任一项优选的是，步骤2中，所述预冻的工艺条件为：预冻时间1～3h，进一步优选的预冻时间为1、2、3h及其间范围。
10、上述任一项优选的是，步骤2中，所述升华过程温度升高至35～45℃，进一步优选的升华终止温度为35、40、45℃及其间范围。
11、上述任一项优选的是，步骤2中，所述升华过程包括第一次升华和第二次升华。
12、上述任一项优选的是，步骤2中，所述第一次升华最终温度为0～5℃，进一步优选为0、1、2、3、4、5℃及其间范围。
13、上述任一项优选的是，步骤2中，第一次升华的工艺条件为：控制第一次升华温度在3～4.5h内升温至0～5℃；进一步的，时间控制在3、3.5、4、4.5℃及其间范围；进一步的，升温至0、1、2、3、4、5℃及其间范围。
14、上述任一项优选的是，步骤2中，第一次升华至0～5℃后，第一次保温时间为3～4h，进一步优选的第一次保温时间为3、3.5、4h及其间范围。
15、上述任一项优选的是，步骤2中，第二次升华最终温度为35～45℃，进一步优选为35、40、45℃及其间范围。
16、上述任一项优选的是，步骤2中，所述第二次升华的工艺条件为：再使温度在4～5h内升温至35～45℃；进一步的时间控制在4、4.5、5h及其间范围；进一步的温度控制在35、40、45℃及其间范围。
17、上述任一项优选的是，步骤2中，所述升华后保温的工艺条件为：在35～45℃保温5～8h；进一步的，时间控制在5、6、7、8h及其间范围。
18、本专利技术还提供了根据上述任一项所述的制备方法制备得到的奥美拉唑钠半水合物微晶。
19、优选的是，所述的奥美拉唑钠半水合物微晶，分子式为c17h18n3nao3s·0.5h2o，结构式如下：
20、
21、上述任一项优选的是优选的是，所述奥美拉唑钠半水合物微晶的平均粒度范围为2～30μm。
22、上述任一项优选的是，所述奥美拉唑钠半水合物微晶x-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.26±0.1，11.10±0.1，12.20±0.1，15.58±0.1,16.02±0.1，17.12±0.1，19.08±0.1,21.00±0.1，22.68±0.1，23.48±0.1，24.08±0.1，26.52±0.1和28.08±0.1度处有特征峰。
23、在本专利技术一项优选的实施中，提供了所述的奥美拉唑钠半水合物微晶的制备方法，步骤如下：
24、步骤1：将一定量的奥美拉唑钠一水合物溶于溶剂中，持续搅拌0.1～0.5h，得到奥美拉唑钠溶液；将溶液过滤，除去可能不溶解的杂质；
25、步骤2：将溶液分装于冻干盘后，置于真空冻干机内，所述冻干处理包括预冻、升华和保温三个阶段，保温结束后，降温出料，得到所述奥美拉唑钠半水合物微晶；
26、所述步骤1中，温度为30～50℃，溶剂为正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈或正庚烷中的一种或几种的混合溶剂，步骤1得到的奥美拉唑钠溶液浓度为0.02～0.2g/ml；
27、所述步骤2中，所述预冻的工艺条件为：温度-50～-35℃，时间1～3h；
28、所述步骤2中，所述升华的工艺条件为：控制温度在3～4.5h内升温至0～5℃，保温3～4h；再使温度再4～5h内升温至35～45℃；
29、所述方法还包括干燥步骤：干燥温度为20℃，干燥时间为4h。
30、按照上述优选方案制备得到的奥美拉唑钠半水合物微晶，所述奥美拉唑钠半水本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种奥美拉唑钠半水合物微晶的制备方法，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，步骤1中，溶剂为正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈或正庚烷中的一种或几种的混合溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，步骤1得到的奥美拉唑钠溶液浓度为0.02～0.2g/ml。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，溶解温度为30～50℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述预冻的工艺条件为：预冻温度-50℃～-35℃，预冻时间1～3h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述升华过程温度升高至35～45℃，所述升华过程包括第一次升华和第二次升华。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述第一次升华的工艺条件为：控制第一次升华温度在3～4.5h内升温至0～5℃，第一次保温时间为3～4h；所述第二次升华的工艺条件为：再使温度在4～5h内升温至35～45℃。
8.如权利要求1所述的制备方
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的奥美拉唑钠半水合物微晶。
10.如权利要求1所述的奥美拉唑钠半水合物微晶，其特征在于，所述奥美拉唑钠半水合物微晶的平均粒度范围为2～30μm；
...【技术特征摘要】
1.一种奥美拉唑钠半水合物微晶的制备方法，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，步骤1中，溶剂为正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙腈或正庚烷中的一种或几种的混合溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，步骤1得到的奥美拉唑钠溶液浓度为0.02～0.2g/ml。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，溶解温度为30～50℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述预冻的工艺条件为：预冻温度-50℃～-35℃，预冻时间1～3h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述升华过程...
【专利技术属性】
技术研发人员：王霆，郑石玉，郝红勋，蒙陈燕，黄欣，廖杨博，王娜，李吉，徐昭，
申请(专利权)人：海南灵康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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