【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工中间体合成，特别是一种含氟吲唑类衍生物的合成方法。
技术介绍
1、吲唑作为含氮杂环化合物中的独特一员，因其具有良好的生物性质和药理活性而受到广泛的关注和研究。以吲唑结构作为骨架的药物诸如盐酸培唑帕尼（pazopanib）、阿西替尼（axitinib）、恩曲替尼（entrectinib）、尼拉帕利（niraparib）等在抗肿瘤、抗癌、抗炎抗菌等临床治疗领域有着广阔的应用前景。而含氟基团等杂原子基团的引入修饰可以改善分子内部电子云密度的分布，从而促进有机化合物产生特殊的物理、化学性质和生理活性。因此以含氟吲唑衍生物为中间体进一步合成具有高生物活性的药物有着巨大的研究前景和价值。
2、目前，吲唑衍生物的合成方法主要有两种，分别是通过生物方法提取和化学方法合成。在自然界中，吲唑主要以生物碱的形式的存在于黑藻类植物中（tetrahedron lett.,1995, 36, 1993–1996.），因此从黑藻类植物中提取吲唑类衍生物是较为常见的生物提取方法。taoyuan等人（j. nat. prod., 2014, 77, 2316−2320）用正己烷、甲醇分别对风干的黑藻种子研磨粉浸渍提取，提取物通过凝胶色谱层析法进行分离，再通过半制备型高效液相色谱法进行纯化得到多种吲唑衍生物，具体提取过程如下所示。但是生物方法在原料来源、提取分离、表征优化方面的技术障碍以及巨大成本也限制了其在实际生产中应用。
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4、相较于生物方法而言，化学合成法是能够得到具有更为精确结构的化合物的有效方
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6、现有技术无论是生物方法或是化学方法大都存在产率低、选择性差、副产物多、分离提纯困难等问题，很难应用于大规模工业生产中。另外，本申请提案涉及到氟原子的引入，在天然产物分子结构中引入含氟基团能够赋予其独特的生物活性和药理特性，但将氟元素掺入到结构复杂的生物活性分子中的方法较少，因此进行选择性的氟化仍极具挑战性。
技术实现思路
1、鉴于上述情况，寻求一种合成吲唑类医药中间体的高效方法，能够为合成类似化合物提供新思路，为应用于工业化生产提供参考。本申提案的目的在于提供一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，原料使用2，3-二氟苯甲酸，经过溴代、酰胺化、格氏反应得到芳香取代酮，与水合肼成环得到带有吲唑骨架的化合物，进一步通过引入叔丁氧羰基保护吲唑环上的胺基，再进行铃木偶联和氧化反应得到一种未见文献报道的含氟吲唑衍生物，避免了氟化反应带来的选择性差、副产物多、难分离等问题，为上述问题提供有价值的参考。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，包括以下步骤：
4、（1）将原料2，3-二氟苯甲酸与溴代试剂在浓酸条件下保温反应，反应完成后，将反应液冷却至室温，搅拌下倒入冰水，静置过夜后过滤，湿品鼓风干燥后得到5-溴-2，3-二氟苯甲酸，记为化合物ⅰ；
5、（2）将化合物ⅰ溶解于有机溶剂中，加入催化剂、三乙胺和酰胺化试剂，冰水浴下搅拌10分钟后移至常温下反应，反应完成后加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥后通过减压蒸馏除去溶剂，湿品真空干燥后得到5-溴-2，3-二氟-n’-甲氧基-n’-甲基苯甲酰胺，记为化合物ⅱ；
6、（3）将化合物ⅱ溶解于有机溶剂中，在氮气保护和冰水浴条件下加入格氏试剂，加料完毕后移至室温下反应，反应结束后调节ph至3-4，继续搅拌30分钟，然后静置分层，上层液体通过减压蒸馏除去溶剂，得到的粗品用乙酸乙酯重新溶解，饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥后通过减压蒸馏除去乙酸乙酯，湿品真空干燥后得到1-（5’-溴-2’，3’-二氟苯基）乙烷-1-酮，记为化合物ⅲ；
7、（4）将化合物ⅲ加入有机溶剂中搅拌溶解，加入水合肼升温至150℃回流反应，反应结束后，将反应液冷却至室温，再缓慢倒入冰水并不断搅拌，放置过夜后过滤，湿品鼓风干燥后得到5-溴-7-氟-3-甲基-1h-吲唑，记为化合物ⅳ；
8、（5）将化合物ⅳ溶解于有机溶剂中，依次加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，搅拌溶解后缓慢加入催化剂，在室温下进行反应，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗品用乙酸乙酯重新溶解至澄清，饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥后再通过减压蒸馏除去乙酸乙酯，湿品真空干燥后得到1-（叔丁氧羰基）-5-溴-7-氟-3-甲基-1h-吲唑，记为化合物ⅴ；
9、（6）将化合物v加入有机溶剂中搅拌溶解，再分别依次加入乙烯基硼酸频哪醇酯、碳酸钾、钯催化剂、水，在氮气保护下，升温至90℃反应，反应结束后，趁热将上层液体倒入水中并继续搅拌，然后冷却至室温，接着使用乙酸乙酯进行萃取，并使用饱和食盐水清洗，用干燥剂干燥后，减压蒸馏去除乙酸乙酯，粗品用石油醚超声溶解，过滤后减压蒸馏去除石油醚，湿品真空干燥后得到1-（叔丁氧羰基）-5-烯基-7-氟-3-甲基-1h-吲唑，记为化合物ⅵ；
10、（7）将化合物ⅵ加入有机溶剂搅拌溶解，再依次加入碳酸氢钠、高锰酸钾，加毕，移至室温下反应，反应结束后，过滤，用乙酸乙酯溶解后，用稀酸调ph至4-5，过滤去除杂质，然后用饱和食盐水清洗后用干燥剂干燥，最后减压蒸馏除去乙酸乙酯，将湿品用有机溶剂溶解打浆两次，最后抽滤，湿品真空干燥后得到1-（叔丁氧羰基）-7-氟-3-甲基-1h-吲唑-5-羧酸，记为化合物ⅶ。
11、进一步的，所述步骤（1）中的溴代试剂可以选用有机溴代试剂，如n-溴代丁二酰亚胺（nbs）、dbh、pyhbr3、四溴化碳等，所述试剂为nbs，其用量为原料的1~2倍；所述酸为浓硫酸，用量为原料的3~5倍；所述反应温度为60℃；所述反应时间为4~8 h；本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的溴代试剂包括NBS、DBH、PyHBr3、四溴化碳中的一种，其用量为原料2，3-二氟苯甲酸摩尔用量的1~2倍；所述浓酸为浓硫酸；反应温度为60℃；反应时间为4~8 h；干燥温度为50℃。
3.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（2）中有机溶剂包括卤代烃、芳烃、乙腈、酯类、酮类、二氧六环中的一种或多种；所述催化剂包括碳鎓盐类缩合剂、鏻鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂中的一种；所述酰胺化试剂为N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐；反应时间为2~4 h；真空干燥温度为40℃。
4.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（3）中有机溶剂为四氢呋喃；格氏试剂为甲基溴化镁；真空干燥温度为40℃。
5.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（4）中有机溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮；回流反应时间为3~5 h；干燥温度为5
6.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（5）中有机溶剂为二氯甲烷；催化剂为4-二甲氨基吡啶；反应时间为3~5 h；真空干燥温度为40℃。
7.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（6）中有机溶剂为1，4-二氧六环；反应时间为3~5 h；真空干燥温度为40℃。
8.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（7）中溶解化合物Ⅵ的有机溶剂为丙酮；反应时间为10~12 h。
9.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（7）中打浆用的有机溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，混合体积比例为10:1。
10.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（7）中真空干燥温度为40℃。
...【技术特征摘要】
1.一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的溴代试剂包括nbs、dbh、pyhbr3、四溴化碳中的一种，其用量为原料2，3-二氟苯甲酸摩尔用量的1~2倍；所述浓酸为浓硫酸；反应温度为60℃；反应时间为4~8 h；干燥温度为50℃。
3.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（2）中有机溶剂包括卤代烃、芳烃、乙腈、酯类、酮类、二氧六环中的一种或多种；所述催化剂包括碳鎓盐类缩合剂、鏻鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂中的一种；所述酰胺化试剂为n-甲基-n-甲氧基胺盐酸盐；反应时间为2~4 h；真空干燥温度为40℃。
4.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（3）中有机溶剂为四氢呋喃；格氏试剂为甲基溴化镁；真空干燥温度为40℃。
5.根据权利要求1所述的一种含氟吲唑类衍生物的合成...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖旺钏，余晓英，赖安群，陈志航，肖在超，潘中华，
申请(专利权)人：三明学院，
类型：发明
国别省市：
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